藥臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)(編輯修改稿)
2025-06-22 18:19 本頁(yè)面
【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 最簡(jiǎn)單的交叉設(shè)計(jì)是 2?2 形式，對(duì)每個(gè)受試者安排兩個(gè)試驗(yàn)階段，分別接受兩種試驗(yàn)用藥品，而第一階段接受何種試驗(yàn)用藥品是隨機(jī)確定的，第二階段必須接受與第一階段不同的另一種試驗(yàn)用藥品。每個(gè)受試者需經(jīng)歷如下幾個(gè)試驗(yàn)過(guò)程，即準(zhǔn)備階段、第一試驗(yàn)階段、洗脫期和第二試驗(yàn)階段。在兩個(gè)試驗(yàn)階段分別觀察兩種試驗(yàn)用藥品的療效和安全性。 試驗(yàn)設(shè)計(jì)的類型 交叉設(shè)計(jì) (2) 每個(gè)試驗(yàn)階段的處理對(duì)后一階段的延滯作用稱為延滯效應(yīng) 。 采用交叉設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)避免延滯效應(yīng) ， 資料分析時(shí)需檢測(cè)是否有延滯效應(yīng)存在 。 因此 ， 每個(gè)試驗(yàn)階段后需安排足夠長(zhǎng)的洗脫期或有效的洗脫手段 ， 以消除其延滯效應(yīng) 。 交叉設(shè)計(jì)常用于比較同一藥物的兩種或多種不同配方的臨床療效 ， 如生物等效性 (bioequivalence)或臨床等效性 (clinical equivalence)試驗(yàn) 。 交叉設(shè)計(jì)應(yīng)盡量避免受試者的失訪 (lost of follow up)。 試驗(yàn)設(shè)計(jì)的類型 析因設(shè)計(jì) 析因設(shè)計(jì)是通過(guò)試驗(yàn)用藥品劑量的不同組合，對(duì)兩個(gè)或多個(gè)試驗(yàn)用藥品同時(shí)進(jìn)行評(píng)價(jià)，不僅可檢驗(yàn)每個(gè)試驗(yàn)用藥品各劑量間的差異，而且可以檢驗(yàn)各試驗(yàn)用藥品間是否存在交互作用（ interaction） ,或探索兩種藥物不同劑量的最佳組合。 2． 多中心試驗(yàn) (multicenter trial)。 由一個(gè)或幾個(gè)單位的主要研究者總負(fù)責(zé) ， 多個(gè)單位的研究者合作 ，按同一個(gè)試驗(yàn)方案同時(shí)進(jìn)行的臨床試驗(yàn) 。 1) 各試驗(yàn)中心必須遵循一個(gè)共同制定的試驗(yàn)方案完成整個(gè)試驗(yàn) 。各中心試驗(yàn)組和對(duì)照組病例數(shù)的比例應(yīng)與總樣本的比例相同 ，以保證各中心齊同可比 。 2) 各中心的研究人員采用相同的試驗(yàn)方法 ， 試驗(yàn)前對(duì)人員統(tǒng)一培訓(xùn) ， 試驗(yàn)過(guò)程要有監(jiān)控措施 。 當(dāng)主要變量可能受主觀影響時(shí) ，必要時(shí)需進(jìn)行一致性檢驗(yàn) 。 多中心臨床試驗(yàn)應(yīng)注意的問(wèn)題 4) 當(dāng)各中心實(shí)驗(yàn)室的檢驗(yàn)結(jié)果有較大差異或參考值范圍不同時(shí) ，應(yīng)采取相應(yīng)的措施 ， 如統(tǒng)一由中心實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn) 、 進(jìn)行檢驗(yàn)方法和步驟的統(tǒng)一培訓(xùn)和一致性測(cè)定等 。 5) 在多中心臨床試驗(yàn)中 ， 對(duì)主要變量的分析需考慮中心效應(yīng) ， 可用 CMH方法或混合效應(yīng)模型 (mixed effect model)等 。 6) 在雙盲多中心臨床試驗(yàn)中 ， 盲底是一次產(chǎn)生的 。 當(dāng)中心數(shù)不多時(shí) ， 應(yīng)按中心分層隨機(jī)；當(dāng)中心數(shù)很多且每個(gè)中心的病例數(shù)不多時(shí) ， 可不按中心隨機(jī) 。 多中心臨床試驗(yàn)應(yīng)注意的問(wèn)題 3. 比較的類型 ? 優(yōu)效性 (superiority)檢驗(yàn) ? 等效性 (equivalence)檢驗(yàn) ? 非劣效性 (noninferiority)檢驗(yàn) 三、試驗(yàn)設(shè)計(jì)中所考慮的問(wèn)題 1) 優(yōu)效性檢驗(yàn)的目的是顯示試驗(yàn)藥的治療效果優(yōu)于對(duì)照藥，包括：試驗(yàn)藥是否優(yōu)于安慰劑；試驗(yàn)藥是否優(yōu)于陽(yáng)性對(duì)照藥；或劑量間效應(yīng)的比較。 2) 等效性檢驗(yàn)的目的是確認(rèn)兩種或多種治療的效果差別大小在臨床上并無(wú)重要意義，即試驗(yàn)藥與陽(yáng)性對(duì)照藥在治療上相當(dāng)。 3) 非劣效性檢驗(yàn)的目的是顯示試驗(yàn)藥治療效果在臨床上不劣于陽(yáng)性對(duì)照藥。 三種試驗(yàn)的檢驗(yàn)?zāi)康? 陽(yáng)性對(duì)照藥非劣效 /等效性試驗(yàn)的要求 1) 陽(yáng)性對(duì)照藥的選擇要慎重。所選陽(yáng)性對(duì)照藥，需是已被國(guó)家批準(zhǔn)上市、對(duì)相應(yīng)適應(yīng)證的療效和用量已被證實(shí)，使用它可以在一定的顯著性水平下推斷在陽(yáng)性對(duì)照試驗(yàn)中表現(xiàn)出相似的效果，陽(yáng)性對(duì)照藥原有的用法與用量不得任意改動(dòng)。 2) 進(jìn)行等效性檢驗(yàn)或非劣效性檢驗(yàn)時(shí)，需預(yù)先確定一個(gè)等效界值(上限和下限 )或非劣效界值 (下限 )，這個(gè)界值應(yīng)不超過(guò)臨床上能接受的最大差別范圍，并且應(yīng)當(dāng)小于陽(yáng)性對(duì)照的優(yōu)效性試驗(yàn)所觀察到的差異。等效界值或非劣效界值的確定需要由主要研究者從臨床上認(rèn)可， 非劣效 /等效性試驗(yàn)－－ 界值 非劣效 等效 S? T noninferior S? equivalent T S+? S S 5. 樣本含量 (sample size) 。 樣本含量的確定與以下因素有關(guān)： ? 試驗(yàn)設(shè)計(jì)的類型； ? 主要變量的性質(zhì) (數(shù)值變量或分類變量 )； ? 臨床上認(rèn)為有意義的差值； ? 檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量 、 檢驗(yàn)假設(shè) 、 Ⅰ 型和 Ⅱ 型錯(cuò)誤等 。 主要療效指標(biāo)為定量指標(biāo)的樣本量估計(jì)方案 方案 樣本估計(jì)參數(shù) 估計(jì)樣本數(shù) α β 均數(shù)之差 標(biāo)準(zhǔn)差 非劣效 等效 1 2 4 69 84 2 2 6 154 189 3 4 4 17 21 4 4 6 39 47 5 2 4 49 63 6 2 6 111 141 7 4 4 12 16 8 4 6 28 35 9 2 4 104 119 10 2 6 234 268 11 4 4 26 30 12 4 6 59 67 13 2 4 80 93 14 2 6 181 210 15 4 4 20 23 16 4 6 45 53 主要療效指標(biāo)為定性（分類）指標(biāo)的樣本量估計(jì)方案 方案 樣本估計(jì)參數(shù) 估計(jì)樣本數(shù) α β 率 率之差 非
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