藥臨床試驗方案設計(編輯修改稿)
2025-06-22 18:19 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 最簡單的交叉設計是 2?2 形式，對每個受試者安排兩個試驗階段，分別接受兩種試驗用藥品，而第一階段接受何種試驗用藥品是隨機確定的，第二階段必須接受與第一階段不同的另一種試驗用藥品。每個受試者需經(jīng)歷如下幾個試驗過程，即準備階段、第一試驗階段、洗脫期和第二試驗階段。在兩個試驗階段分別觀察兩種試驗用藥品的療效和安全性。 試驗設計的類型 交叉設計 (2) 每個試驗階段的處理對后一階段的延滯作用稱為延滯效應 。 采用交叉設計時應避免延滯效應 ， 資料分析時需檢測是否有延滯效應存在 。 因此 ， 每個試驗階段后需安排足夠長的洗脫期或有效的洗脫手段 ， 以消除其延滯效應 。 交叉設計常用于比較同一藥物的兩種或多種不同配方的臨床療效 ， 如生物等效性 (bioequivalence)或臨床等效性 (clinical equivalence)試驗 。 交叉設計應盡量避免受試者的失訪 (lost of follow up)。 試驗設計的類型 析因設計 析因設計是通過試驗用藥品劑量的不同組合，對兩個或多個試驗用藥品同時進行評價，不僅可檢驗每個試驗用藥品各劑量間的差異，而且可以檢驗各試驗用藥品間是否存在交互作用（ interaction） ,或探索兩種藥物不同劑量的最佳組合。 2． 多中心試驗 (multicenter trial)。 由一個或幾個單位的主要研究者總負責 ， 多個單位的研究者合作 ，按同一個試驗方案同時進行的臨床試驗 。 1) 各試驗中心必須遵循一個共同制定的試驗方案完成整個試驗 。各中心試驗組和對照組病例數(shù)的比例應與總樣本的比例相同 ，以保證各中心齊同可比 。 2) 各中心的研究人員采用相同的試驗方法 ， 試驗前對人員統(tǒng)一培訓 ， 試驗過程要有監(jiān)控措施 。 當主要變量可能受主觀影響時 ，必要時需進行一致性檢驗 。 多中心臨床試驗應注意的問題 4) 當各中心實驗室的檢驗結(jié)果有較大差異或參考值范圍不同時 ，應采取相應的措施 ， 如統(tǒng)一由中心實驗室檢驗 、 進行檢驗方法和步驟的統(tǒng)一培訓和一致性測定等 。 5) 在多中心臨床試驗中 ， 對主要變量的分析需考慮中心效應 ， 可用 CMH方法或混合效應模型 (mixed effect model)等 。 6) 在雙盲多中心臨床試驗中 ， 盲底是一次產(chǎn)生的 。 當中心數(shù)不多時 ， 應按中心分層隨機；當中心數(shù)很多且每個中心的病例數(shù)不多時 ， 可不按中心隨機 。 多中心臨床試驗應注意的問題 3. 比較的類型 ? 優(yōu)效性 (superiority)檢驗 ? 等效性 (equivalence)檢驗 ? 非劣效性 (noninferiority)檢驗 三、試驗設計中所考慮的問題 1) 優(yōu)效性檢驗的目的是顯示試驗藥的治療效果優(yōu)于對照藥，包括：試驗藥是否優(yōu)于安慰劑；試驗藥是否優(yōu)于陽性對照藥；或劑量間效應的比較。 2) 等效性檢驗的目的是確認兩種或多種治療的效果差別大小在臨床上并無重要意義，即試驗藥與陽性對照藥在治療上相當。 3) 非劣效性檢驗的目的是顯示試驗藥治療效果在臨床上不劣于陽性對照藥。 三種試驗的檢驗目的 陽性對照藥非劣效 /等效性試驗的要求 1) 陽性對照藥的選擇要慎重。所選陽性對照藥，需是已被國家批準上市、對相應適應證的療效和用量已被證實，使用它可以在一定的顯著性水平下推斷在陽性對照試驗中表現(xiàn)出相似的效果，陽性對照藥原有的用法與用量不得任意改動。 2) 進行等效性檢驗或非劣效性檢驗時，需預先確定一個等效界值(上限和下限 )或非劣效界值 (下限 )，這個界值應不超過臨床上能接受的最大差別范圍，并且應當小于陽性對照的優(yōu)效性試驗所觀察到的差異。等效界值或非劣效界值的確定需要由主要研究者從臨床上認可， 非劣效 /等效性試驗－－ 界值 非劣效 等效 S? T noninferior S? equivalent T S+? S S 5. 樣本含量 (sample size) 。 樣本含量的確定與以下因素有關(guān)： ? 試驗設計的類型； ? 主要變量的性質(zhì) (數(shù)值變量或分類變量 )； ? 臨床上認為有意義的差值； ? 檢驗統(tǒng)計量 、 檢驗假設 、 Ⅰ 型和 Ⅱ 型錯誤等 。 主要療效指標為定量指標的樣本量估計方案 方案 樣本估計參數(shù) 估計樣本數(shù) α β 均數(shù)之差 標準差 非劣效 等效 1 2 4 69 84 2 2 6 154 189 3 4 4 17 21 4 4 6 39 47 5 2 4 49 63 6 2 6 111 141 7 4 4 12 16 8 4 6 28 35 9 2 4 104 119 10 2 6 234 268 11 4 4 26 30 12 4 6 59 67 13 2 4 80 93 14 2 6 181 210 15 4 4 20 23 16 4 6 45 53 主要療效指標為定性（分類）指標的樣本量估計方案 方案 樣本估計參數(shù) 估計樣本數(shù) α β 率 率之差 非
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