【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 te）等發(fā)揮縮瞳作用。 O POO HFC H 3C H 3CH 3C H 3二異丙基氟磷酸 2022/6/23 30 【 作用機(jī)制 】 作用機(jī)制與可逆性抗膽堿酯酶藥相似，只是 與膽堿酯酶的結(jié)合更為牢固 。 結(jié)合點(diǎn)在膽堿酯酶的酯解部位絲氨酸的羥基。 此羥基的氧原子具有親核性，而有機(jī)磷酸酯類分子中的磷原子是親電子性的，因此磷、氧二原子間易于形成 共價(jià)鍵結(jié)合 ，生成難以水解的 磷酰化膽堿酯酶 。結(jié)果使膽堿酯酶失去水解乙酰膽堿的能力，造成乙酰膽堿在體內(nèi)大量積聚，引起一系列中毒癥狀。 O POO HFC H 3C H 3CH 3C H 32022/6/23 31 【 體內(nèi)過(guò)程及中毒途徑 】 有機(jī)磷酸酯類在胃腸道、呼吸道、皮膚和粘膜都可吸收。吸收后可分布全身，以肝濃度最高，大部分經(jīng)腎排泄，一般不易蓄積。 【 急性毒性 】 阻擾乙酰膽堿的消除，而乙酰膽堿的作用又極其廣泛，故有機(jī)磷酸酯類的中毒癥狀表現(xiàn)多樣化。輕者以 M樣癥狀為主，中度者可同時(shí)有 M樣癥狀和 N樣癥狀，嚴(yán)重中毒者除外周 M樣和 N樣癥狀外，還出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。 O POO HFC H 3C H 3CH 3C H 3二異丙基氟磷酸 2022/6/23 32 膽堿酯酶復(fù)活藥 膽堿酯酶復(fù)活藥 一類能使已被有機(jī)磷酸酯類抑制的膽堿酯酶恢復(fù)活性的藥物。常用的有碘解磷定和氯磷定，二者均為肟類化合物。 碘解磷定 ： 碘解磷定（ PAM），為最早應(yīng)用的膽堿酯酶復(fù)活藥。水溶性 較低，水溶液不穩(wěn)定，久置可釋放出碘。 N+NOHC H 3I_碘化 2羥基亞氨甲基 N甲基吡啶 2022/6/23 33 【 藥理作用 】 碘解磷定進(jìn)入有機(jī)磷酸酯類中毒者體內(nèi)，其 帶正電荷的季銨基團(tuán)與被磷酰化的膽堿酯酶的陰離子部位以靜電引力相結(jié)合，結(jié)合后使其肟基趨向磷酰化膽堿酯酶的磷原子，進(jìn)而與磷?；纬晒矁r(jià)鍵結(jié)合，生成磷酰化膽堿酯酶和碘解磷定復(fù)合物 ； 后者進(jìn)一步裂解成為磷酰化碘解磷定。同時(shí)使膽堿酯酶游離出來(lái)，恢復(fù)其水解乙酰膽堿的活性。 此外， 碘解磷定也能與體內(nèi)游離的有機(jī)磷酸酯類直接接合 ，成為無(wú)毒的磷酰化碘解磷定，由尿排出，從而阻止游離的有機(jī)磷酸脂類繼續(xù)抑制膽堿酯酶。 2022/6/23 34 【 體內(nèi)過(guò)程 】 靜脈注射后在肝、腎、心等器官的含量較多，肺、骨骼肌和血中次之。從臨床對(duì)中樞癥狀有效來(lái)看，似有少量進(jìn)入腦內(nèi)的可能。本藥在肝代謝，由腎臟排泄。靜脈注射碘解磷定后， 30分鐘內(nèi)即有原形藥物由尿中排出， 6小時(shí)內(nèi)約排出 80%，故治療中毒時(shí)需足量和反復(fù)給藥。 【 不良反應(yīng) 】 一般治療量時(shí)，毒性不大，但如靜脈注射過(guò)快和劑量超過(guò) 2g時(shí)，可產(chǎn)生輕度乏力、視力模糊、眩暈，有時(shí)出現(xiàn)惡心、嘔吐和心動(dòng)過(guò)速等。劑量過(guò)大，碘解磷定本身也可抑制膽堿酯酶。 N+NOHC H 3I_碘化 2羥基亞氨甲基 N甲基吡啶 2022/6/23 35 氯磷定 氯磷定（ PAMCI）的藥理作用和用途與碘解磷定相似，但水溶性高，溶液較穩(wěn)定，可肌內(nèi)注射或靜脈給藥。適用于初步急救。氯磷定經(jīng)腎排泄較快，生物 t1/2約 。副作用較碘解磷定小，偶見輕度頭痛、頭暈、惡心、嘔吐等。 。 N+NOHC H 3Cl_氯化 2羥基亞氨甲基 N甲基吡啶 2022/6/23 36 第八章 膽堿受體阻斷藥 ? M膽堿受體阻斷藥 ? 膽堿受體阻斷藥 ? N膽堿受體阻斷藥 ? 能與膽堿受體結(jié)合而不產(chǎn)生或極少產(chǎn)生擬膽堿作用，卻能阻止乙酰膽堿或膽堿受體激動(dòng)藥與膽堿受體的結(jié)合，從而拮抗擬膽堿作用。 2022/6/23 37 一、 M 膽堿受體阻斷藥 ? ? M1膽堿受體阻斷藥：阿托品 ? 哌侖西平 ? M膽堿受體阻斷藥 M2膽堿受體阻斷藥：阿托品 ? M3膽堿受體阻斷藥：阿托品 ? 異丙基阿托品 2022/6/23 38 從植物中提取的 M膽堿受體阻斷藥有阿托品 (阿托品是從茄科植物中分離出的生物堿，為消旋莨菪堿?，F(xiàn)已人工合成。 )、東莨菪堿和山莨菪堿等。 α羥甲基苯乙酸 8甲基 8氮雜雙環(huán) [3,2,1]3辛酯 6β， 7β環(huán)氧 3α羥基 8丁基 1αH，5αH托烷 （ ） 托品酸酯 2022/6/23 39 2022/6/23 40 [藥理作用 ] 1）、 阿托品競(jìng)爭(zhēng)性阻斷 M膽堿受體，對(duì) M膽堿受體有高度的選擇性及有較強(qiáng)的親和力，阻斷 Ach對(duì) M膽堿受體的激動(dòng)。 ? 2）、阿托品與 M膽堿受體結(jié)合后內(nèi)在活性很小，一般不產(chǎn)生激動(dòng)作用。 ? 3）、阿托品對(duì) M膽堿受體亞型的選擇性較低，對(duì) M1M2M3受體均有阻斷作用。 ? 4）、大劑量阿托品對(duì) N1 (神經(jīng)節(jié) )膽堿受體有阻斷作用。 阿托品 2022/6/23 41 5）、阿托品對(duì) Ach的生物合成、貯存、釋放過(guò)程均無(wú)影響。 6）、阿托品的作用廣泛，各器官對(duì)阿托品敏感性不同。隨劑量的增加可依次出現(xiàn)下列現(xiàn)象：腺體分泌減少，瞳孔擴(kuò)大和調(diào)節(jié)麻痹，膀 胱 和胃腸道平滑肌興奮性下降，心率加快，中毒劑量則出現(xiàn)中樞作用。 2022/6/23 42 ? ? 阿托品阻斷 M膽堿受體抑制腺體分泌，唾液腺、汗腺對(duì)阿托品最敏感，抑制作用最強(qiáng)。 ? ；對(duì)淚腺及呼吸道腺體的分泌有較強(qiáng)的抑制作用； ? 大劑量阿托品可減少胃液及胃酸的分泌量。 對(duì)各器官的作用 2022/6/23 43 ? ? 阿托品阻斷 M膽堿受體，因而使瞳孔括約肌和睫狀肌松弛，出現(xiàn)擴(kuò)瞳、眼內(nèi)壓升高和調(diào)節(jié)麻痹，導(dǎo)致畏光。 (1)擴(kuò)瞳： 阿托品松弛瞳孔括約肌，使去甲腎上腺素能神經(jīng)支配的瞳孔擴(kuò)大肌的功能占優(yōu)勢(shì)，從而