【文章內(nèi)容簡介】 te）等發(fā)揮縮瞳作用。 O POO HFC H 3C H 3CH 3C H 3二異丙基氟磷酸 2022/6/23 30 【 作用機制 】 作用機制與可逆性抗膽堿酯酶藥相似，只是 與膽堿酯酶的結合更為牢固 。 結合點在膽堿酯酶的酯解部位絲氨酸的羥基。 此羥基的氧原子具有親核性，而有機磷酸酯類分子中的磷原子是親電子性的，因此磷、氧二原子間易于形成 共價鍵結合 ，生成難以水解的 磷酰化膽堿酯酶 。結果使膽堿酯酶失去水解乙酰膽堿的能力，造成乙酰膽堿在體內(nèi)大量積聚，引起一系列中毒癥狀。 O POO HFC H 3C H 3CH 3C H 32022/6/23 31 【 體內(nèi)過程及中毒途徑 】 有機磷酸酯類在胃腸道、呼吸道、皮膚和粘膜都可吸收。吸收后可分布全身，以肝濃度最高，大部分經(jīng)腎排泄，一般不易蓄積。 【 急性毒性 】 阻擾乙酰膽堿的消除，而乙酰膽堿的作用又極其廣泛，故有機磷酸酯類的中毒癥狀表現(xiàn)多樣化。輕者以 M樣癥狀為主，中度者可同時有 M樣癥狀和 N樣癥狀，嚴重中毒者除外周 M樣和 N樣癥狀外，還出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。 O POO HFC H 3C H 3CH 3C H 3二異丙基氟磷酸 2022/6/23 32 膽堿酯酶復活藥 膽堿酯酶復活藥 一類能使已被有機磷酸酯類抑制的膽堿酯酶恢復活性的藥物。常用的有碘解磷定和氯磷定，二者均為肟類化合物。 碘解磷定 ： 碘解磷定（ PAM），為最早應用的膽堿酯酶復活藥。水溶性 較低，水溶液不穩(wěn)定，久置可釋放出碘。 N+NOHC H 3I_碘化 2羥基亞氨甲基 N甲基吡啶 2022/6/23 33 【 藥理作用 】 碘解磷定進入有機磷酸酯類中毒者體內(nèi)，其 帶正電荷的季銨基團與被磷?；哪憠A酯酶的陰離子部位以靜電引力相結合，結合后使其肟基趨向磷?；憠A酯酶的磷原子，進而與磷酰基形成共價鍵結合，生成磷酰化膽堿酯酶和碘解磷定復合物 ； 后者進一步裂解成為磷?；饨饬锥?。同時使膽堿酯酶游離出來，恢復其水解乙酰膽堿的活性。 此外， 碘解磷定也能與體內(nèi)游離的有機磷酸酯類直接接合 ，成為無毒的磷?；饨饬锥ǎ赡蚺懦?，從而阻止游離的有機磷酸脂類繼續(xù)抑制膽堿酯酶。 2022/6/23 34 【 體內(nèi)過程 】 靜脈注射后在肝、腎、心等器官的含量較多，肺、骨骼肌和血中次之。從臨床對中樞癥狀有效來看，似有少量進入腦內(nèi)的可能。本藥在肝代謝，由腎臟排泄。靜脈注射碘解磷定后， 30分鐘內(nèi)即有原形藥物由尿中排出， 6小時內(nèi)約排出 80%，故治療中毒時需足量和反復給藥。 【 不良反應 】 一般治療量時，毒性不大，但如靜脈注射過快和劑量超過 2g時，可產(chǎn)生輕度乏力、視力模糊、眩暈，有時出現(xiàn)惡心、嘔吐和心動過速等。劑量過大，碘解磷定本身也可抑制膽堿酯酶。 N+NOHC H 3I_碘化 2羥基亞氨甲基 N甲基吡啶 2022/6/23 35 氯磷定 氯磷定（ PAMCI）的藥理作用和用途與碘解磷定相似，但水溶性高，溶液較穩(wěn)定，可肌內(nèi)注射或靜脈給藥。適用于初步急救。氯磷定經(jīng)腎排泄較快，生物 t1/2約 。副作用較碘解磷定小，偶見輕度頭痛、頭暈、惡心、嘔吐等。 。 N+NOHC H 3Cl_氯化 2羥基亞氨甲基 N甲基吡啶 2022/6/23 36 第八章 膽堿受體阻斷藥 ? M膽堿受體阻斷藥 ? 膽堿受體阻斷藥 ? N膽堿受體阻斷藥 ? 能與膽堿受體結合而不產(chǎn)生或極少產(chǎn)生擬膽堿作用，卻能阻止乙酰膽堿或膽堿受體激動藥與膽堿受體的結合，從而拮抗擬膽堿作用。 2022/6/23 37 一、 M 膽堿受體阻斷藥 ? ? M1膽堿受體阻斷藥：阿托品 ? 哌侖西平 ? M膽堿受體阻斷藥 M2膽堿受體阻斷藥：阿托品 ? M3膽堿受體阻斷藥：阿托品 ? 異丙基阿托品 2022/6/23 38 從植物中提取的 M膽堿受體阻斷藥有阿托品 (阿托品是從茄科植物中分離出的生物堿，為消旋莨菪堿。現(xiàn)已人工合成。 )、東莨菪堿和山莨菪堿等。 α羥甲基苯乙酸 8甲基 8氮雜雙環(huán) [3,2,1]3辛酯 6β， 7β環(huán)氧 3α羥基 8丁基 1αH，5αH托烷 （ ） 托品酸酯 2022/6/23 39 2022/6/23 40 [藥理作用 ] 1）、 阿托品競爭性阻斷 M膽堿受體，對 M膽堿受體有高度的選擇性及有較強的親和力，阻斷 Ach對 M膽堿受體的激動。 ? 2）、阿托品與 M膽堿受體結合后內(nèi)在活性很小，一般不產(chǎn)生激動作用。 ? 3）、阿托品對 M膽堿受體亞型的選擇性較低，對 M1M2M3受體均有阻斷作用。 ? 4）、大劑量阿托品對 N1 (神經(jīng)節(jié) )膽堿受體有阻斷作用。 阿托品 2022/6/23 41 5）、阿托品對 Ach的生物合成、貯存、釋放過程均無影響。 6）、阿托品的作用廣泛，各器官對阿托品敏感性不同。隨劑量的增加可依次出現(xiàn)下列現(xiàn)象：腺體分泌減少，瞳孔擴大和調(diào)節(jié)麻痹，膀 胱 和胃腸道平滑肌興奮性下降，心率加快，中毒劑量則出現(xiàn)中樞作用。 2022/6/23 42 ? ? 阿托品阻斷 M膽堿受體抑制腺體分泌，唾液腺、汗腺對阿托品最敏感，抑制作用最強。 ? ；對淚腺及呼吸道腺體的分泌有較強的抑制作用； ? 大劑量阿托品可減少胃液及胃酸的分泌量。 對各器官的作用 2022/6/23 43 ? ? 阿托品阻斷 M膽堿受體，因而使瞳孔括約肌和睫狀肌松弛，出現(xiàn)擴瞳、眼內(nèi)壓升高和調(diào)節(jié)麻痹，導致畏光。 (1)擴瞳： 阿托品松弛瞳孔括約肌，使去甲腎上腺素能神經(jīng)支配的瞳孔擴大肌的功能占優(yōu)勢，從而