【正文】 3CH 2OCH 3CCH 3O2022/6/23 18 Glu:谷氨酸 Ser:絲氨酸 His:組氨酸 膽堿酯酶蛋白分子表面的活性中心有兩個(gè)能與乙酰膽堿結(jié)合的部位，即 帶負(fù)電荷的陰離子部位和酯解部位 。 酯解部位含有一個(gè)由絲氨酸的羥基構(gòu)成的酸性作用點(diǎn)和一個(gè)由組氨酸咪唑環(huán)構(gòu)成的堿性作用點(diǎn)， 兩者通過(guò)氫鍵結(jié)合，增強(qiáng)了絲氨酸羥基的親核活性，使之易于與乙酰膽堿結(jié)合 。 膽堿酯酶的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)： 2022/6/23 19 膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過(guò)程可分為三個(gè)步驟： ①乙酰膽堿分子結(jié)構(gòu)中帶正電荷的季銨陽(yáng)離子基團(tuán)，以靜電引力與膽堿酯酶的陰離子部位相結(jié)合；同時(shí)乙酰膽堿分子中的羰基碳與膽堿酯酶酯解部位的絲氨酸的羥基以共價(jià)鍵形式結(jié)合，形成乙酰膽堿和膽堿酯酶的復(fù)合物。 ②乙酰膽堿與膽堿酯酶復(fù)合物裂解成膽堿和乙?；憠A酯酶。 ③乙酰化膽堿酯酶迅速水解，分離出乙酸，酶的活性恢復(fù)。 C O CH 2 CH 2 N + C H 3C H 3C H 3CH 3OOH CH 2 CH 2 N + C H 3C H 3C H 3C O HCH 3O+A c h E2022/6/23 20 ? 抗膽堿酯酶藥：能與膽堿酯酶結(jié)合，抑 制膽堿酯酶活性的一類(lèi)藥物。 ? 易逆性抗膽堿酯酶藥： ? 新斯的明 等 ? 抗膽堿酯酶藥 ? 難逆性抗膽堿酯酶藥： ? 有機(jī)磷酸酯 類(lèi)藥 2022/6/23 21 作用機(jī)理： 抗膽堿酯酶藥類(lèi)似乙酰膽堿，能與膽堿酯酶結(jié)合，但 結(jié)合較牢固，水解較慢，使酶失去活性 ，導(dǎo)致膽堿能神經(jīng)末梢釋放的 乙酰膽堿大量堆積 ，表現(xiàn)出 M及 N樣作用 。 N+C H 3CH 3C H 3OCNOC H 3C H 3O POO HFC H 3C H 3CH 3C H 3CH 2 N +C H 3C H 3CH 2OCH 3CCH 3O2022/6/23 22 ? 新斯的明 ? 易逆性抗膽堿酯酶藥 ? [體內(nèi)過(guò)程 ] ? 具有季胺基團(tuán)，不通過(guò)血腦屏障，無(wú) 中樞作 用；不透過(guò)角膜，對(duì)眼睛無(wú)明顯作用。 ? 口服吸收差，口服劑量比皮下注射劑量大 10倍以上。臨床可采用皮下或肌肉注射，靜脈注射有一定危險(xiǎn)性。注射后 5~10min起作 用，維持 ~1h。 ? 體內(nèi)被血漿中的膽堿酯酶水解而失活。 N+C H 3CH 3C H 3OCNOC H 3C H 3N,N,N三甲基 2[（二甲氨基）甲酰氧基 ]苯胺 2022/6/23 23 ? [藥理作用 ] ? 可逆地 抑制 AchE，使 Ach增加 ，產(chǎn)生 乙酰膽堿的M和 N樣作用。 對(duì)心血管、腺體、眼和支氣管平滑肌作用較弱，對(duì)胃腸道和膀 胱 平滑肌有較強(qiáng)的興奮作用；而對(duì)骨骼肌的興奮作用最強(qiáng) 。 ? 直接激動(dòng) N2受體 。 ? 促進(jìn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢釋放 Ach。 C O CH 2 CH 2 N + C H 3C H 3C H 3CH 3OOH CH 2 CH 2 N + C H 3C H 3C H 3C O HCH 3O+A c h E2022/6/23 24 作用機(jī)制： 新斯的明 分子結(jié)構(gòu)中的季銨陽(yáng)離子以靜電引力與膽堿酯酶的陰離子部位相結(jié)合；同時(shí) 新斯的明 分子中的羰基碳與膽堿酯酶酯解部位的絲氨酸的羥基以共價(jià)鍵形式結(jié)合，形成 新斯的明 膽堿酯酶 的復(fù)合物。 新斯的明 膽堿酯酶 復(fù)合物裂解成 3羥基苯甲基胺和二甲胺基甲?；憠A酯酶。 二甲胺基甲?；憠A酯酶水解緩慢，膽堿酯酶較長(zhǎng)時(shí)間受到抑制，使內(nèi)源性膽堿酯酶大量積聚而產(chǎn)生明顯的乙酰膽堿生物學(xué)效應(yīng)。 二甲胺基甲?；憠A酯酶水解后脫掉二甲胺基甲?；?，分離出二甲胺基甲酸，酶的活性恢復(fù)。 2022/6/23 25 ? [臨床應(yīng)用 ] ? 重癥肌無(wú)力： 主要特征是肌肉經(jīng)過(guò)短暫重復(fù)的活動(dòng)后，出現(xiàn)肌無(wú)力癥狀。皮下或肌內(nèi)注射新斯的明后，約經(jīng) 15分鐘左右即可使癥狀減輕，約維持 2～ 4小時(shí)左右。 ? 術(shù)后腹脹氣： 能興奮胃腸道平滑肌及膀 胱 逼尿肌，促進(jìn)排氣和排尿，適用于手術(shù)后腹氣脹。 ? 陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速： 在壓迫眼球興奮迷走神經(jīng)措施無(wú)效時(shí)，可用新斯的明，通過(guò)擬膽堿作用使心室頻率減慢。 ? 非去極化肌松藥過(guò)量中毒的解救。 2022/6/23 26 [不良反應(yīng) ] ? 膽堿能危象：重癥肌無(wú)力的病人，短時(shí)間內(nèi)反復(fù)給藥，造成劑量過(guò)大所致。表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛、心動(dòng)過(guò)緩、肌震顫和無(wú)力。 ? 禁用于機(jī)械性腸梗阻和泌尿道梗阻的病人。 2022/6/23 27 毒扁豆堿 (physostigmine,依色林 ,eserine) 本品從非洲毒扁豆種子中提取的生物堿，現(xiàn)已人工合成。 本品水溶液不穩(wěn)定，易氧化成紅色后，使療效減弱，而且刺激性大。 ? 作用機(jī)制： ? 抑制 AchE，使 Ach增加，通過(guò) Ach興奮虹膜括約肌上的 M受體，使瞳孔縮小，前房角間隙變寬，房水易于回流而降低眼內(nèi)壓。 2022/6/23 28 ? 特點(diǎn)： 主要用于治療青光眼。 作用快、強(qiáng)、持久，可維持 1~2天。 局部刺激性大，滴眼后可引起明顯的睫 狀 肌收縮，引起頭痛。 本品為叔胺類(lèi)化合物，無(wú)季胺結(jié)構(gòu)，易通過(guò)血腦屏障，產(chǎn)生中樞作用，小劑量興奮，大劑量抑制。 本品對(duì) M、 N受體興奮作用選擇性差，副作用大，全身毒性反應(yīng)嚴(yán)重，大劑量中 毒時(shí)可引起呼吸麻痹。 2022/6/23 29 難逆性抗膽堿酯酶藥 有機(jī)磷酸酯類(lèi) 有機(jī)磷酸脂類(lèi)與膽堿酯酶結(jié)合后，時(shí)間稍久，膽堿酯酶即難以恢復(fù)，故稱(chēng)難逆性抗膽堿酯酶藥，毒性很強(qiáng)。主要用作農(nóng)業(yè)殺蟲(chóng)劑、環(huán)境衛(wèi)生殺蟲(chóng)劑，如敵百蟲(chóng)、樂(lè)果、馬拉硫磷、敵敵畏等。少數(shù)可醫(yī)用的，作為滴眼劑如異氟磷（ isofluropha