【文章內容簡介】 。 因而也限制了交叉試驗的應用范圍 。 交叉試驗 2022/6/23 常用臨床科研設計方案 50 （ 四 ） 主要優(yōu)缺點 ⑴ 每個受試者都先后接受兩種方案的處理 ， 得到兩種結果 ， 所需樣本量小 ， 且有同期對照 。 ⑵ 患者自身前后比較 ， 可消除個體間的差異 ，增加兩組間的可比性 。 ⑶ 隨機分組可避免人為的選擇性偏倚 。 交叉試驗 2022/6/23 常用臨床科研設計方案 51 ⑴ 臨床上只能用于慢性復發(fā)性疾病的對癥治療的研究 ， 應用范圍受限 。 ⑵ 兩階段處理措施之間需要一定的洗脫期 ，過短則難以避免治療的重疊作用 ， 過長則使病人長期得不到治療 ， 影響病情 （ 如高血壓 、 糖尿病等 ） 。 ⑶ 試驗觀察期限較長 ， 患者失訪 、 退出 、 依從性降低等事件概率增加 。 ⑷ 受試者在第二階段治療前的情況很難完全與第一階段治療前的一樣 。 ⑸ 如果受試者病情不復發(fā) ， 如潰瘍病或哮喘， 則第二階段開始時間可能遠遠超過洗脫期所需的時間 ， 拖延了研究周期 。 交叉試驗 返回 2022/6/23 常用臨床科研設計方案 52 三、 自身前 后對照試驗 （ 一 ） 概述 自身前 后對照研究 (beforeafter study)也是 RCT試驗的一種特殊類型 ， 它是將同一受試對象在應用處理措施前后的觀察指標進行對比研究 。 在試驗過程中 ，病人不分組 ， 而是將試驗過程分為前后時期相等的兩個階段 ， 第一階段 ， 使用對照措施 ， 第二階段 ， 應用試驗性措施 。 自身前后對照試驗 2022/6/23 常用臨床科研設計方案 53 試驗結束時，將前后兩階段的觀察指標進行對照比較，進而分析處理因素所產生的效應。一般來講選用該方案時，至少要有兩種或兩種以上的處理措施，待每種措施依次分別使用數日或數星期后，將兩種措施使用后的結果進行比較分析。兩種措施之間，由于疾病性質與藥物性能各不相同，因此可以不間隔或為期數日的間隔（洗脫期），完全依照藥物的性能和患者機體情況而定，不可能有統(tǒng)一的時間間隔。 2022/6/23 常用臨床科研設計方案 54 （ 二 ） 試驗設計 設計模式 N Ne E1 D D E2 D D 被研究的對象 合格病例 第一種 措 施 治療時間 結果 (1) 洗脫期 第二種 措 施 治療時間 結果(2) 自身前 后對照研究的設計模式 自身前后對照試驗 2022/6/23 常用臨床科研設計方案 55 自身前 后對照研究的注意事項 （ 1） 在試驗的前 、 后兩個階段病例不需再行分層 ， 但第一階段與第二階段的觀察期或用藥期必須相等 。 （ 2 ） 兩階段之間有洗脫期 (washout period)， 其時間的長短或是否必要 ， 應根據處理措施的效應與研究的目的而定 。 如果是藥物療效試驗則與交叉試驗的洗脫期確定方法一致 ， 洗脫期應規(guī)定在藥物的 5個半衰期以上 。 自身前后對照試驗 2022/6/23 常用臨床科研設計方案 56 （ 3） 結果分析 ① 分類資料的分析：自身前 后對照分類資料的統(tǒng)計分析類似于交叉試驗 ， 因為同一受試對象先后接受兩種處理措施 ， 自身就是一個 “ 對子 ” ， 故對其數據的分析應用配對 χ2檢驗 。 對第一種措施及第二種措施均有效者為 a， 對兩種措施的處理均無效者為 d， 只有一種措施有效者分別為 b及 c。 總病例數為 N。 ② 定量資料的分析：可采用配對 t檢驗 、 方差分析或秩和檢驗等方法進行統(tǒng)計分析 。 自身前后對照試驗 2022/6/23 常用臨床科研設計方案 57 第一種措施 第二種措施 有 效 無 效 合計 有效 a b a+b 無效 c d c+d 合計 a+c b+ d N=a+b+c+d 觀察結果的指向 → （前瞻） 表 3 自身前 后對照研究設計結果分析表 自身前后對照試驗 2022/6/23 常用臨床科研設計方案 58 （ 三 ） 適用范圍 后對照研究多應用于治療性研究 ， 比較兩種不同治療方案的效果 。 在前 后對照研究中 ， 通常有兩個時間相等的治療階段 ，在前一個階段內 ， 可以使用一般治療措施 （備擇方案 ） 或安慰劑 ， 但不能不作處理而只作臨床觀察；在后一階段則應使用新的研究措施 （ 主研方案 ） ， 治療的時間應與前一階段相同 ， 等待前 、 后兩個階段的試驗結束時， 才算完成了治療性試驗的全過程 。 如受試者僅接受前 、 后兩個階段的一種治療 ， 則作退出處理 ， 不宜統(tǒng)計分析它的結果 。 自身前后對照試驗 2022/6/23 常用臨床科研設計方案 59 、 后對照研究中 ， 每個病例必須要經過兩個階段不同的兩種處理措施 ，因此 ， 這種病例必須是慢性疾病 ， 其病程較長 ， 或是慢性復發(fā)性疾病 ， 如風濕病 、 潰瘍病 、 支氣管哮喘 、 高血壓等 。 ， 觀察治療前后的效果， 則不能稱為同病例前 后對照研究 ， 例如服降壓藥后 ， 觀察治療前后血壓下降幅度 ， 應屬于描述性研究 ， 而不要誤認為是同病例前 后對照研究 。 自身前后對照試驗 2022/6/23 常用臨床科研設計方案 60 （ 四 ） 主要優(yōu)缺點 ： ⑴ 每個受試者在整個研究過程中均有接受新療法的機會 。 ⑵ 自身前 后對照可消除個體間的差異而不需要分層 ， 所需標本量小 ， 統(tǒng)計效率較高 。 ⑶ 同一受試對象先后接受兩種處理措施 ， 可消除自愿者偏差 ， 有較好的代表性 。 ⑷ 診斷標準 ， 研究措施可以標準化 ， 結果判斷有一致的衡量標準 。 ⑸ 可用雙盲 、 隨機方法安排第一階段或第二階段的處理措施 ， 這樣更有助于效果的比較。 自身前后對照試驗 2022/6/23 常用臨床科研設計方案 61 ⑴ 自身前 后對照如果兩階段相隔時間太久， 病情輕重不可能完全一致 ， 可能影響兩個階段起始點的可比性 。 ⑵ 研究病種的選擇范圍受限 ， 只能用于慢性復發(fā)性疾病 。 ⑶ 試驗前 后兩個階段 ， 若干患者有不同的并發(fā)癥時 ， 會對結果產生負面影響 。 ⑷ 前后兩階段間的洗脫期如果過長 ， 可能使部分病人的病情加重 。 自身前后對照試驗 返回 2022/6/23 常用臨床科研設計方案 62 四、 隊列研究 （ 一 ） 概述 隊列研究的論證強度較高，是一種有假設、無干預的一種前瞻性研究設計。 隊列研究是將一群研究對象按是否暴露于某因素分成暴露組與非暴露組（對照組），隨訪適當長的時間，通過追蹤兩組的發(fā)病或死亡結局，并比較兩組之間結局的差異，來研究該 (些 )疾病與暴露因素之間的關系。 2022/6/23 常用臨床科研設計方案 63 因此，隊列研究具有以下特點：①研究是在疾病發(fā)生前開始的，需經過一段時間隨訪觀察后，才能獲得發(fā)病的病例；②研究對象是按是否暴露于某因素來進行分組的；③隨訪過程研究者可通過調查與記錄獲得人群的暴露與疾病發(fā)生的動態(tài)情況；④從因果關系看，這是一種先有原因存在，再去追尋相應疾病結果是否發(fā)生即由因找果的研究。 隊列研究 2022/6/23 常用臨床科研設計方案 64 研究人群 調查方向 暴露 疾病 人數 E E ED ED ED ED 前瞻性隊列研究模式圖 隨訪觀察 隊列研究 2022/6/23 常用臨床科研設計方案 65 ㈡ 隊列研究的種類 1. 前瞻性隊列研究 (prospective cohort study)：是指研究開始時暴露因素已經存在 ，但疾病尚未發(fā)生 ， 研究的結局要向前隨訪一段時間才能得到 ， 這種設計模式稱為前瞻性隊列研究 ， 也稱同時性或即時性隊列研究 。 隊列研究 2022/6/23 常用臨床科研設計方案 66 前瞻性隊列研究最大的優(yōu)點在于不論是暴露資料還是結局資料，研究者都可以親自監(jiān)督獲得第一手資料，因此這種研究偏倚比較小，而且可根據在隨訪期間暴露的變動情況選用適當的新的檢測方法和觀察指標。這種研究設計較類似于干預試驗，在因果關系推斷上作用較大。但前瞻性隊列研究往往規(guī)模較大，需要觀察大量人群并長期隨訪才能獲得相對穩(wěn)定的發(fā)病率，因此，該法的研究費用比較昂貴。 隊列研究 2022/6/23 常用臨床科研設計方案 67 回顧性隊列研究 (retrospective cohort study)：又稱歷史前瞻性研究 (historical prospective study)。 這種研究在研究開始時暴露和疾病均已發(fā)生 ， 即研究的結局在研究開始時已從歷史資料中獲得 ， 而研究對象的確定與分組則是根據研究開始時已掌握的歷史資料進行的 ， 這種設計模式稱為回顧性隊列研究 ， 也可稱為非同時性或非即時性隊列研究 。 這種方法的特點是研究時不需要等待疾病的發(fā)生 ， 暴露和結局資料可在短時間內收集完成 ， 并且可以同時進行 。由于該研究也是一種由原因推斷結果的研究 ，故從研究的性質上來說仍屬于前瞻性研究 。 隊列研究 2022/6/23 常用臨床科研設計方案 68 回顧性隊列研究在研究開始時 ， 因為其暴露和疾病均已發(fā)生 ， 因此 ， 可迅速獲得研究結果 ， 這樣可大大地節(jié)省研究的時間 、 人力和物力 ， 但偏倚要大一些 ， 因為這些資料是靠查閱過去的資料得來的 。 因此 ， 這種研究方法多適宜于誘導期較長和潛伏期長的疾病 ， 并且也常用于具有特殊暴露的職業(yè)人群的研究 。 但在開展這種研究時需要注意 ， 其所用的歷史資料在收集時未受到研究者的控制 ， 內容未必符合要求 ， 所以回顧性隊列研究僅在具備詳細 、 準確而可靠的文字資料的條件下才適用 。 隊列研究 2022/6/23 常用臨床科研設計方案 69 雙向性隊列研究 (ambispecitive cohort study)：也稱混合性隊列研究 ， 即在回顧性隊列研究之后 ， 繼續(xù)進行一段時間的前瞻性隊列研究 。 該方法兼有上述兩種方法的優(yōu)點 ，在一定程度上彌補了前兩種方法的不足 。 因此 ， 在實際工作中常常用到 ， 適用范圍也比較廣 。 隊列研究 2022/6/23 常用臨床科研設計方案 70 （ 三 ） 設計要點 ⑴ 篩檢研究對象與收集基線資料： ① 研究對象的篩檢： ② 記錄研究對象的有關情況： ③ 詳細調查暴露因素的量與暴露的方式： ⑵ 確定研究結局 （ oute） 或終點 （ endpoint） ： 隊列研究 2022/6/23 常用臨床科研設計方案 71 ⑶ 隨訪內容與間隔的時間：隊列研究中，對其成員的隨訪主要需收集以下幾個方面的資料：①研究結局或觀察終點：要逐一分析研究對象是否發(fā)生了研究結局？如果診斷不明，則需進一步進行確診。②暴露因素測量：研究對象是否暴露某一因素？其程度如何？隨訪期間暴露因素的暴露情況是否有變化？③研究對象的其他有關因素：包括某些混雜因素的有無及變化情況等等。 隊列研究 2022/6/23 常用臨床科研設計方案 72 隊列研究的資料 ， 無論是基線資料還是隨訪資料均應該通過多種途徑來收集 ， 然后進行交叉核對 。 常用的有以下幾種途徑： ⑴ 查閱現(xiàn)成記錄：包括一些常規(guī)的資料 ，如：出生死亡登記資料 、 各種人口與疾病統(tǒng)計資料 、 醫(yī)院病歷資料 、 尸體解剖報告 、 戶口登記 、 人事檔案與調動記錄 、 各種團體的有關記錄等等 。 ⑵ 詢問調查： ⑶ 體檢： ⑷ 環(huán)境因素的監(jiān)測： 隊列研究 2022/6/23 常用臨床科研設計方案 73 （ 四 ） 偏倚及其控制