【正文】 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 1 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 主講人：高曉虹 大連醫(yī)科大學(xué)流行病學(xué)教研室 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 2 我國科技論文的現(xiàn)狀 我國的科技論文和發(fā)達(dá)國家的差距主要表現(xiàn)在以下方面 : 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 3 ?臨床科研設(shè)計(jì)的基本原理 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 4 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 ? 在開展臨床科研活動中，能否合理抉擇科學(xué)正確的設(shè)計(jì)方案是影響臨床科研成敗的關(guān)鍵所在。因此，我們必須學(xué)習(xí)、掌握和應(yīng)用臨床流行病學(xué)的方法，抉擇合理的研究設(shè)計(jì)方案，了解掌握臨床常用的各種科研設(shè)計(jì)方案的原理、特點(diǎn)、優(yōu)缺點(diǎn)及適用范圍，對于確保能夠高質(zhì)量地完成臨床科研工作具有重要意義。 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 5 常用的臨床科研設(shè)計(jì)方案有以下幾種： 隨機(jī)對照試驗(yàn) (RCT) 前瞻性研究 : 交叉對照試驗(yàn) 前 后對照研究 隊(duì)列研究 回顧性研究 ： 病例對照研究 描述性研究 ： 橫斷面研究 一級設(shè)計(jì)方案 二級設(shè)計(jì)方案 三級設(shè)計(jì)方案 敘述性研究 ： 病例分析 病例報(bào)告 專家評述 四級設(shè)計(jì)方案 返回 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 6 一、 隨機(jī)對照試驗(yàn) （一）概述 隨機(jī)對照試驗(yàn) (randomized control trial，RCT)是將符合要求的研究對象按隨機(jī)化的方法分為實(shí)驗(yàn)組與對照組，然后實(shí)驗(yàn)組給予欲評價(jià)的措施，對照組不給予欲評價(jià)的措施，在相同的實(shí)驗(yàn)條件下，同步地進(jìn)行研究和觀察試驗(yàn)效應(yīng)，并應(yīng)用客觀的效應(yīng)指標(biāo)，對試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行測量和評價(jià)的一種試驗(yàn)設(shè)計(jì)。隨機(jī)對照試驗(yàn)既是一種臨床研究的 最佳方法 ，也是評判一項(xiàng)臨床研究質(zhì)量好壞的 金標(biāo)準(zhǔn) ，同時也是近幾十年來臨床研究的 重要進(jìn)展之一 。隨機(jī)對照試驗(yàn)用于臨床醫(yī)學(xué)研究已有 50多年的歷史。 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 7 在臨床科研方法的發(fā)展過程中，采用過各種有對照性的研究，例如歷史對照、非隨機(jī)化對照等等。但由于研究對象的病情、診治條件和標(biāo)準(zhǔn)、分配、分析和衡量的方法等等都不能做到一致，因而就不可避免地受到多種偏倚因素的干擾，易導(dǎo)致錯誤的結(jié)論。而 RCT的精髓就在于盡可能地避免和消除一些人為的、已知的或未知的各類偏差因素的影響，使研究的結(jié)果更加符合客觀實(shí)際，獲得的研究結(jié)論具有良好的真實(shí)性，使有益、可信的防治措施引用于臨床實(shí)踐，能真正為病人帶來好處，而不致對患者造成危害。 隨機(jī)對照試驗(yàn) 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 8 （ 二 ） 試驗(yàn)設(shè)計(jì) 設(shè)計(jì)模式 按事先規(guī)定的診斷標(biāo)準(zhǔn) (入選標(biāo)準(zhǔn) 、 排除標(biāo)準(zhǔn) )， 選擇合格的研究對象 ， 將研究對象按照隨機(jī)化的方法分為試驗(yàn)組 (又稱干預(yù)組 )和對照組 ， 然后分別給予兩組不同的處理措施 ，在一致的條件和環(huán)境下 ， 同步觀察試驗(yàn)效應(yīng) ，并用客觀的標(biāo)準(zhǔn) ， 對試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行科學(xué)的衡量和評價(jià) ， 并比較兩組療效的差異 。 隨機(jī)對照試驗(yàn) 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 9 |O| N R T C |O| Ne D (有效 ） D (無效 ） D（ 有效 ） D (無效 ） 隨機(jī)對照試驗(yàn)設(shè)計(jì)模式 隨機(jī)對照試驗(yàn) 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 10 2 、 資料整理模式及效果評價(jià) 結(jié) 果 ＋ － 合計(jì) 試驗(yàn)組 a b a+b 對照組 c d c+d 合計(jì) a+ c b+ d a+b + c+d 求相對危險(xiǎn)比： 〔 a/（ a＋ b） 〕 /〔 c/（ c＋ d） 〕 ，求 X2 觀察結(jié)果的指向 前瞻性 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 11 （ 1） .研究目的的確立 （ 2） .研究對象的選擇 臨床試驗(yàn)選擇的研究對象根據(jù)不同的研究目的而不同： ① 某種藥物或療法的療效評價(jià)：研究對象應(yīng)是患有某種疾病的病人； ② 疫苗的效果評價(jià)：研究對象應(yīng)是易感的健康人群； ③驗(yàn)證病因：研究對象應(yīng)是動物（施加病因因素）或高危人群（去除高危因素）。 RCT設(shè)計(jì)的主要內(nèi)容和步驟 隨機(jī)對照試驗(yàn) 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 12 （ 3）樣本含量的確定 （ 4） 隨機(jī)化分組 它可使每一個研究對象均有完全均等的機(jī)會分配到試驗(yàn)組或?qū)φ战M ， 可使除研究因素以外的其他非研究因素在兩組間均衡 ， 增強(qiáng)兩組的可比性 ， 以避免各種偏倚的產(chǎn)生 。 （ 5） 盲法設(shè)計(jì) (blind design) 盲法設(shè)計(jì)的目的是為了避免來自受試者及研究者任何一方產(chǎn)生的觀察偏倚 。 隨機(jī)對照試驗(yàn) 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 13 （ 6）觀察內(nèi)容 ① 干預(yù)措施：試驗(yàn)的干預(yù)措施要設(shè)計(jì)清楚。例如，試驗(yàn)藥物的劑型、用量、用法、療程等等；在盲法試驗(yàn)時，對照組使用的藥物或安慰劑，應(yīng)與試驗(yàn)藥物在劑型、外觀、劑量、用法與療程上保持一致。在試驗(yàn)中如果出現(xiàn)了藥物不良反應(yīng)，應(yīng)規(guī)定是否減低劑量或停藥的明確指證。 隨機(jī)對照試驗(yàn) 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 14 ② 觀測指標(biāo)：應(yīng)盡量選用計(jì)量指標(biāo) ， 與終點(diǎn)指標(biāo)一致 ， 要明確無誤 （ 如痊愈 、死亡 、 病殘 、 有效 、 無效等 ） 。 為避免測量性偏倚 ， 兩組在診斷標(biāo)準(zhǔn)方面要一致 ， 對兩組的訪視應(yīng)同樣重視 ， 在詢問癥狀 、 體征檢查及實(shí)驗(yàn)室檢查方面要同等對待 。 （ 6）觀察內(nèi)容 隨機(jī)對照試驗(yàn) 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 15 ③ 觀察期限：可以根據(jù)試驗(yàn)干預(yù)措施的效能和被研究疾病的性質(zhì) ， 以及試驗(yàn)治療可預(yù)測的效果 ， 規(guī)定試驗(yàn)的觀察期限 。通常不宜過長 、 過短 ， 過長可能會造成人力與物力的浪費(fèi) ， 而且受非研究因素干擾的概率有增大的風(fēng)險(xiǎn)；過短對有價(jià)值的試驗(yàn)治療 ， 可能得到假陰性的結(jié)論 。但是 ， 也不能忽視對于某些慢性病的遠(yuǎn)期療效的觀察與評價(jià) 。 總之 ， 要依具體的病種和具體的治療試驗(yàn)情況而定 。 （ 6）觀察內(nèi)容 隨機(jī)對照試驗(yàn) 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 16 （ 7） 依從性 (pliance) 每一受試者遵從治療方案而接受干預(yù)的程度 ， 稱為受試者的依從性 。 為保證獲得良好的試驗(yàn)效果及達(dá)到研究的目的 ， 試驗(yàn)設(shè)計(jì)中要采取措施 ， 確保研究的參與人員和被研究對象具有對試驗(yàn)措施的良好依從性 。 隨機(jī)對照試驗(yàn) 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 17 常用的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 在 RCT設(shè)計(jì)中 ， 往往根據(jù)研究目的 、 觀察指標(biāo)以及有關(guān)的影響因素 ， 以選擇相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 。 （ 1）資料的收集和整理 按研究設(shè)計(jì)規(guī)定的項(xiàng)目如實(shí)地完成而不能有任何遺漏，更不能任意取舍。真實(shí)的資料是統(tǒng)計(jì)學(xué)分析的物質(zhì)基礎(chǔ)，更決定著研究結(jié)果的真實(shí)性。 隨機(jī)對照試驗(yàn) 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 18 （ 2） 計(jì)數(shù)資料 是指將觀察對象按兩種屬性分類 ， 如生存 、 死亡 ， 治愈 、 未治愈 ， 有效 、 無效等 ， 最后清點(diǎn)的是研究對象的個數(shù) ， 且結(jié)局只有兩種情況 。 RCT試驗(yàn)中 ， 有關(guān)計(jì)數(shù)資料的比較分析 ， 通常轉(zhuǎn)化為率 。如果是兩組間率的比較 ， 則將資料整理成四格表形式（ 見表一 ） ， 采用四格表 χ2檢驗(yàn)或四格表 χ2檢驗(yàn)的校正公式；如果是多組間率的比較 ， 則要采用行 列表資料 χ2檢驗(yàn) ， 但行 列表資料 χ2檢驗(yàn)只能得出總的結(jié)論 。 如果得出的結(jié)論是有差異的 ， 只能說明多個組中至少有兩個組彼此之間有差別 。 若要進(jìn)一步分析每組間的差別 ， 還要把行 列表進(jìn)行分割 ， 使之成為非獨(dú)立的四格表 ， 再進(jìn)行兩兩比較的 χ2檢驗(yàn) 。 在 RCT試驗(yàn)中 ， 進(jìn)行多個率的比較時 ， 常不只滿足于總體有差異的結(jié)論 ， 往往需要知道兩兩之間到底有無差異 。 隨機(jī)對照試驗(yàn) 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 19 （ 3） 計(jì)量資料 是指對某一個研究對象用定量的方法測定某項(xiàng)指標(biāo)所得到的資料 ， 一般均有計(jì)量單位 。 RCT試驗(yàn)中 ， 兩組間計(jì)量資料的比較 ， 常用兩組間均數(shù)比較的 t檢驗(yàn)；多組間均數(shù)比較常用方差分析及 q檢驗(yàn) 。 當(dāng)然 ， 如果資料不呈正態(tài)分布或方差不齊時 ，也可用秩和檢驗(yàn)等非參數(shù)檢驗(yàn)法 。 隨機(jī)對照試驗(yàn) 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 20 （ 4）等級資料 是指研究對象按多種屬性 (至少三種 )分類，彼此之間互相排斥，如血型 (A型、 AB型、 B型、 O型 )，或彼此間有一定的等級關(guān)系，如療效觀察可分為：治愈、顯效、好轉(zhuǎn)、無效等，某些臨床檢驗(yàn)的結(jié)果分為 、+、 ++、 +++、 ++++等。在 RCT試驗(yàn)中，等級資料的分析可采用 Ridit分析及秩和檢驗(yàn)。 隨機(jī)對照試驗(yàn) 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 21 （ 5） 生存資料 生存資料可選擇生存率及時序檢驗(yàn)等 。 （ 6） 如果療效的發(fā)生與某種因素有關(guān) ， 如療效與藥物的劑量 、 療效與療程的長短 ， 療效與患者年齡的大小等有關(guān) ， 對這情況作分析時 ， 可采用線性相關(guān)分析 。 （ 7） 如果療效與多種因素有關(guān) ， 如患者的病情 、病程 、 藥物的劑量 、 療程 、 有無合并癥等 ， 可作多因素分析 。 隨機(jī)對照試驗(yàn) 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 22 （三）適用范圍 RCT最多的還是臨床治療性或預(yù)防性的研究 ，有以下幾種情況： ⑴ 探討某一新藥或新的治療措施是否優(yōu)于傳統(tǒng)的治療措施 ， 是否能提高對疾病治療和預(yù)防的效果 ， 從而為正確的選擇治療決策提供科學(xué)依據(jù) 。 應(yīng)用的前提是目前不能肯定新療法比舊療法好 ， 進(jìn)入治療組的患者接受新療法治療 ， 對照組接受傳統(tǒng)療法治療 。 例如新的抗高血壓藥 (鈣拮抗劑或轉(zhuǎn)換酶抑制劑 )與舊的抗高血壓藥 (利尿劑或 β阻滯劑 )長期抗高血壓治療效果比較的臨床試驗(yàn) 。 隨機(jī)對照試驗(yàn) 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 23 ⑵ 探討某一新藥或新的治療措施與安慰劑對照的比較：用于暫時不予治療不影響預(yù)后的疾病 。 ⑶ 大樣本隨機(jī)臨床試驗(yàn)：根據(jù)目前的信息 ，雖然現(xiàn)有的小樣本 RCT研究提示某種療法對某種疾病可能有益 ， 但還不能肯定這種療法確實(shí)有效 ， 以及對患者的預(yù)后影響如何 。 這就需要進(jìn)行大樣本的 RCT。 隨機(jī)對照試驗(yàn) 適用范圍 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 24 ⑷ 不適于 RCT的臨床研究：①創(chuàng)傷較大的外科手術(shù)不適于進(jìn)行 RCT試驗(yàn)；②有些療法雖未經(jīng) RCT證實(shí)，但長期的臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)已肯定了其療效，無需再進(jìn)行RCT試驗(yàn)驗(yàn)證其療效，如闌尾炎手術(shù)治療；青霉素治療細(xì)菌性感染等；③某些少見病也無法進(jìn)行 RCT，因?yàn)椴±齺碓从邢?，不能積累足夠數(shù)量的患者；④不少致死性急性疾病也不宜作 RCT。 隨機(jī)對照試驗(yàn) 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 25 預(yù)性研究中 從方法學(xué)角度來看 ， RCT是前瞻性研究的一個特例 ， 是群體研究方法中的一種科學(xué)性很強(qiáng)的試驗(yàn)性研究 。 隨機(jī)對照試驗(yàn) 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 26 ，隨機(jī)對照試驗(yàn)也可以用于病因?qū)W因果關(guān)系的研究 應(yīng)用的前提是：擬研究的可能致病因素，對人體尚無確切的危險(xiǎn)性證據(jù)，但它又不能排除與疾病的