【正文】 研設(shè)計(jì)基本原理 一、臨床科研設(shè)計(jì)的意義及現(xiàn)狀 ? 臨床科研設(shè)計(jì)的意義在于能用比較經(jīng)濟(jì)的人力、物力和時(shí)間，獲得較為可靠的結(jié)果，使研究誤差減至最低限度和求得一個(gè)關(guān)于誤差大小的準(zhǔn)確估計(jì)，以達(dá)到科研的高效目的。 臨床科研設(shè)計(jì)的意義 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 104 ? 近年來(lái)我國(guó)的臨床科研水平已有了較大程度的提高，有越來(lái)越多的臨床醫(yī)生開(kāi)始采用科學(xué)的方法來(lái)從事臨床研究，并發(fā)表了許多高質(zhì)量的研究論文。但我們還應(yīng)看到，我們的研究水平與國(guó)外相比還有較大的差距，在我們國(guó)家發(fā)表的醫(yī)學(xué)科學(xué)論文中，還有相當(dāng)一部分存在著科研設(shè)計(jì)上的缺陷，有些甚至是致命的問(wèn)題。 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 105 二、臨床科研設(shè)計(jì)的特點(diǎn) ? ? ? ? ? ? ?、多層次 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 106 三、臨床科研設(shè)計(jì)的重要組成部分 ? 臨床科研的重要組成部分是由三方面因素構(gòu)成的，即 研究因素、 研究對(duì)象 和 研究指標(biāo)（效應(yīng)及觀察指標(biāo)） 。 ?（一） 研究因素 ? ? 研究因素一般多指是由外界強(qiáng)加給研究對(duì)象的，或者說(shuō)研究因素就是指研究者所感興趣的那些可能與疾病的發(fā)生、治療、預(yù)后及預(yù)防有關(guān)的因素。如：生物性的、化學(xué)性的、物理性的及社會(huì)心理性的等。 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 107 （一） 研究因素 ?、多因素及不同水平 ? ? 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 108 （二） 研究對(duì)象 ? 臨床科研的研究對(duì)象是病人，為保證臨床科研能夠獲得有價(jià)值的科學(xué)結(jié)果，在研究設(shè)計(jì)時(shí)，我們必須制定統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)還應(yīng)嚴(yán)格地規(guī)定研究的納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)。 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 109 （二） 研究對(duì)象 ?： （ 1） .入選的研究對(duì)象確能從科研中受益 （ 2） .要重視研究對(duì)象的均衡性和代表性 （ 3） .要盡可能獲得最大療效 （ 4） .要選擇依從性好的患者作研究對(duì)象 （ 5） .研究對(duì)象的病情 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 110 （二） 研究對(duì)象 ? ? （ 1）估計(jì)樣本量時(shí)，要考慮下述幾方面問(wèn)題 ? ? ? （ α）錯(cuò)誤出現(xiàn)的概率（ 即出現(xiàn)假陽(yáng)性錯(cuò)誤的概率， 通常取 或 ） ? （ β）錯(cuò)誤出現(xiàn)的概率 （ 即出現(xiàn)假陰性錯(cuò)誤的概率， 一般取 β為 、 ， 1 β 稱把握度，即有 80%、 90%、 95%的把握度 ） 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 111 ?（ 2）樣本量的估計(jì)方法 ?a. 查表法 ?b. .計(jì)算法 ? 應(yīng)當(dāng)注意，若在研究設(shè)計(jì)時(shí)，估計(jì)約有 10%的患者在研究過(guò)程中出現(xiàn)不依從性，則樣本量應(yīng)增加相應(yīng)的百分?jǐn)?shù)。 返回 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 112 （三） 效應(yīng)指標(biāo)和觀察指標(biāo) ? 臨床科研中的第三個(gè)組成部分是研究因素在研究對(duì)象身上表現(xiàn)出來(lái)的效應(yīng)。研究人員運(yùn)用具體指標(biāo)來(lái)觀察、測(cè)量各種效應(yīng)?？梢哉f(shuō)后者只有通過(guò)恰當(dāng)?shù)闹笜?biāo)才能表達(dá)出來(lái)。所以，在臨床科研設(shè)計(jì)時(shí)，應(yīng)當(dāng)高度重視選擇合理的觀察指標(biāo)。 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 113 （三） 效應(yīng)指標(biāo)和觀察指標(biāo) ?選擇指標(biāo)應(yīng)注意的條件 ?⑴指標(biāo)的關(guān)聯(lián)性 ?⑵指標(biāo)的客觀性 ?⑶指標(biāo)的準(zhǔn)確性和精確性 （真實(shí)性和可靠性） ?⑷指標(biāo)的靈敏性 ?⑸指標(biāo)的特異性 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 114 （三） 效應(yīng)指標(biāo)和觀察指標(biāo) ? 指標(biāo)的分類 ?⑴計(jì)數(shù)指標(biāo) ? 是指將研究對(duì)象產(chǎn)生的效應(yīng)按某種屬性或類別分組的指標(biāo)，如那些能以“是”或“否”回答的，并計(jì)算“是”或“否”反應(yīng)各多少例的指標(biāo)均稱為計(jì)數(shù)指標(biāo)。 ?⑵計(jì)量指標(biāo) ? 是指那些能在研究對(duì)象身上測(cè)量出不同程度效應(yīng)的指標(biāo)，如身長(zhǎng)、體重、脈搏、血壓等。 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 115 指標(biāo)的分類 ?⑶ 等級(jí)資料或半計(jì)量資料 ? 是指介于計(jì)數(shù)資料和計(jì)量資料之間的一種資料，如治療觀察使用的治愈、顯效、好轉(zhuǎn)、無(wú)效；檢驗(yàn)中表示某些反應(yīng)使用的“－、 177。 、 、 、 ”等指標(biāo)屬于這類指標(biāo)。這類指標(biāo)按其屬性是計(jì)數(shù)，但具有連續(xù)性和等級(jí)性質(zhì)。 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 116 ? 在一項(xiàng)臨床研究中采用的指標(biāo)數(shù)目沒(méi)有具體地規(guī)定，需據(jù)研究的目的餓而定。由于人是一個(gè)復(fù)雜的有機(jī)體，效應(yīng)的表現(xiàn)可能是多方面的，因而觀察的指標(biāo)也可以有多種。但并不是說(shuō)越多越好，重要的是要采用能反映效應(yīng)本質(zhì)的指標(biāo) 。 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 117 增強(qiáng)主觀指標(biāo)客觀性的方法 ? 在研究中，將入選的研究對(duì)象按著隨機(jī)化的原則進(jìn)行分組，并采用盲法進(jìn)行觀察等措施都是為了消除研究對(duì)象心理因素和觀察人員主觀因素的影響，增強(qiáng)主觀指標(biāo)客觀性的方法。 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 118 ? 在臨床科研設(shè)計(jì)中，除了能夠保證選擇較敏感和客觀正確的指標(biāo)外，還應(yīng)對(duì)所選的指標(biāo)規(guī)定出正確的觀察方法、觀察標(biāo)準(zhǔn)、觀察時(shí)間、觀察間隔、觀察次數(shù)、觀察期限以及記錄方法并制定記錄表格等。 返回 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 119 四、臨床科研設(shè)計(jì)的三項(xiàng)原則 ?隨機(jī) 、對(duì)照、 盲法 是臨床科研設(shè)計(jì)的三項(xiàng)基本原則。 ?（一） 對(duì)照的原則 ? ? 任何科學(xué)研究都必須通過(guò)對(duì)比才能鑒別研究因素與非研究因素的差別，才能消除和減少研究的誤差，得出可靠的研究結(jié)果和結(jié)論。 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 120 霍桑效應(yīng) 是指患者成為研究中受到注意的目標(biāo)，因而改變了他們行為的一種傾向，這些改變與他們正在接受的干預(yù)措施無(wú)關(guān)。這種行為的全部原因是什么還不清楚。但是，如果能像治療組一樣關(guān)心對(duì)照組病人，那么霍桑效應(yīng)在比較中就能予以抵消 。 如某些研究對(duì)象因迷信有名望的醫(yī)生和醫(yī)療單位 ,而產(chǎn)生的一種心理、生理效應(yīng)，對(duì)干預(yù)措施產(chǎn)生正面效應(yīng)的影響。當(dāng)然，有時(shí)也會(huì)因?yàn)閰拹耗翅t(yī)生或不信任某醫(yī)療單位而產(chǎn)生負(fù)面效應(yīng)。 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 121 （一） 對(duì)照的原則 ? ? ⑴同期隨機(jī)對(duì)照 ? 1）設(shè)立同期隨機(jī)對(duì)照的注意事項(xiàng) ? ①兩組應(yīng)有統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)； ? ②確保納入的研究對(duì)象均有同等機(jī)會(huì)被分配到試驗(yàn)組或?qū)φ战M； ? ③試驗(yàn)組和對(duì)照組的研究要同步進(jìn)行； ? ④應(yīng)設(shè)立多中心對(duì)照； ? ⑤保持兩組組成人員條件的一致性； 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 122 ⑴ 同期隨機(jī)對(duì)照 ? 2）對(duì)照組試驗(yàn)措施的選擇 ? ①安慰劑對(duì)照（空白對(duì)照） ? 安慰劑為不具有真正治療或致病效應(yīng)的制劑，此種對(duì)照可用來(lái)檢驗(yàn)?zāi)撤N試驗(yàn)措施的效能。 ? ②治療藥物對(duì)照 ? 是指將合格的研究對(duì)象分為兩組或三組，以比較兩種（幾種）藥物對(duì)某種疾病的療效。多用于新老藥物療效差別的比較 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 123 ⑴ 同期隨機(jī)對(duì)照 ? 3）同期隨機(jī)對(duì)照的優(yōu)點(diǎn)： ? 研究中除了兩組所接受的干預(yù)措施不同外，其余的條件基本上是一致的，所以，設(shè)計(jì)此種對(duì)照增加了兩組的可比性，避免了選擇性偏倚，使研究結(jié)果更具有說(shuō)服力。 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 124 ⑵ 自身對(duì)照 ? 主要適用于慢性病對(duì)癥治療性研究。受試對(duì)象自身在試驗(yàn)的前后兩個(gè)階段，分別用不同的藥物治療，最后對(duì)比兩種藥物的療效。 ? 前后兩個(gè)階段需有足夠的間隔期。 ? ⑶歷史性對(duì)照 是指將新的干預(yù)措施的結(jié)果與過(guò)去研究的結(jié)果作比較。顯然，歷史性對(duì)照是非隨機(jī)分配和非同期的對(duì)照。 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 125 ⑷ 非隨機(jī)同期對(duì)照 ? 這種對(duì)照是指試驗(yàn)的治療組和對(duì)照組是在同時(shí)間、同地點(diǎn)選擇的，但不是按隨機(jī)方法分組的，而是由觀察者主觀指定的；或按受試者要求而分組的。它們主觀認(rèn)為試驗(yàn)組用的是“好藥”，愿意在試驗(yàn)組，而不愿意在另一組。較易產(chǎn)生選擇性偏倚，影響結(jié)果的真實(shí)性。 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 126 ⑸ 交叉設(shè)計(jì)對(duì)照 ? 交叉設(shè)計(jì)是隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)的一個(gè)特殊例子。整個(gè)試驗(yàn)分為兩個(gè)階段，即先將研究對(duì)象隨機(jī)分為研究和對(duì)照兩組。設(shè)計(jì)的第一階段研究組接受治療，對(duì)照組接受安慰劑。此階段結(jié)束后，兩組人員均休息一段時(shí)間后再進(jìn)入第二階段，此時(shí)，原先的兩組實(shí)行對(duì)換，使之每位研究對(duì)象均兼作研究對(duì)象的對(duì)照。 ? 有后遺效應(yīng)的藥物不適合設(shè)立此種對(duì)照。 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 127 ⑹ 潛在對(duì)照 ? 是指某些臨床科研設(shè)計(jì)也可以沒(méi)有對(duì)照。因?yàn)橐酝呐R床經(jīng)驗(yàn)就足以說(shuō)明療效問(wèn)題。 ⑺在下列兩種情況下，可不必強(qiáng)調(diào)設(shè)立對(duì)照 即：①當(dāng)某一種預(yù)后極差的疾病，目前尚無(wú)有效的治療措施，病死率高者； ②經(jīng)臨床應(yīng)用，確已證明具有強(qiáng)大效力的藥物。 返回 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 128 （二） 隨機(jī)化分組原則 ? 隨機(jī)化的目的是將研究對(duì)象隨機(jī)分配到研究組和對(duì)照組。以便兩組具有相似的臨床特征和預(yù)后因素，即兩組具備充分的可比性。實(shí)施這一原則的基本要求是每一研究對(duì)象均有相同的機(jī)會(huì)（概率）被分配到研究組和對(duì)照組。 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 129 （二） 隨機(jī)化分組原則 ? 常用的幾種隨機(jī)化方法： ? ? ? ? 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 130 優(yōu)缺點(diǎn) ?優(yōu)點(diǎn)： ? ①研究結(jié)果有良好的可比性，特別是采用分層隨機(jī)分配，可保持組間重要臨床特點(diǎn)研究基線的平衡性，使研究結(jié)果具有良好可比性。 ? ②隨機(jī)分配加盲法分析，其結(jié)論將更客觀。 ? ③隨機(jī)分配法可防止偏倚的干擾和人為的主觀干預(yù)，能有效避免選擇性偏倚，從樣本分配的基本點(diǎn)上，為研究結(jié)果的準(zhǔn)確性提供了重要保證。 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 131 優(yōu)缺點(diǎn) ? 缺點(diǎn) ? ①研究對(duì)象僅限于符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者，故其研究結(jié)果的代表性受局限； ? ②該法的應(yīng)用，在醫(yī)德上尚有爭(zhēng)議，主要是對(duì)照組使用安慰劑，以及用隨機(jī)分配方法做某些病因的探討。前者有可能會(huì)延誤病情，而后者將會(huì)使可疑病因繼續(xù)作用人體而致發(fā)病，如高濃度氧與晶狀體后纖維增生癥的病因探討。 返回 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 132 （三） 盲法原則 ?單盲臨床設(shè)計(jì) 是指在研究中，只有研究者知道具體的分組情況，而患者卻不知道自己分組情況的一種盲法。 ?雙盲臨床設(shè)計(jì) 是指在臨床研究中，研究者和患者都不知道研究的分組情況的一種盲法設(shè)計(jì)方法。 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 133 （三） 盲法原則 ?三盲臨床設(shè)計(jì) ? 是指在研究中，不僅試驗(yàn)的研究者和患者 不知道試驗(yàn)的分組情況，資料的分析者也不知道 研究分組情況的一種盲法設(shè)計(jì) 方法。 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 134 3）三盲臨床試驗(yàn) （ triple blind） 非盲臨床試驗(yàn)（ Open trial） 盲的分類與方法 1）單盲臨床試驗(yàn) （ single blind） 2）雙盲臨床試驗(yàn) （ double blind） 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 135 安慰劑效應(yīng) ? 臨床試驗(yàn)中，大多數(shù)研究因素都表現(xiàn)有兩方面的作用，即特異性作用和非特異性作用兩種。 ? 所謂安慰劑效應(yīng)是指在研究中，使用安慰劑的對(duì)照組病人也出現(xiàn)了某些臨床效應(yīng)，但這種效應(yīng)不是由它的特異作用所引起。當(dāng)以主觀感覺(jué)的改善情況作為干預(yù)措施效果評(píng)價(jià)指標(biāo)時(shí) ,其效應(yīng)中可能包括有安慰劑效應(yīng)在內(nèi) . 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 136 五、 常用的臨床科研設(shè)計(jì)方案 ?