【正文】 研設(shè)計(jì)基本原理 一、臨床科研設(shè)計(jì)的意義及現(xiàn)狀 ? 臨床科研設(shè)計(jì)的意義在于能用比較經(jīng)濟(jì)的人力、物力和時(shí)間，獲得較為可靠的結(jié)果，使研究誤差減至最低限度和求得一個(gè)關(guān)于誤差大小的準(zhǔn)確估計(jì)，以達(dá)到科研的高效目的。 臨床科研設(shè)計(jì)的意義 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 104 ? 近年來我國的臨床科研水平已有了較大程度的提高，有越來越多的臨床醫(yī)生開始采用科學(xué)的方法來從事臨床研究，并發(fā)表了許多高質(zhì)量的研究論文。但我們還應(yīng)看到，我們的研究水平與國外相比還有較大的差距，在我們國家發(fā)表的醫(yī)學(xué)科學(xué)論文中，還有相當(dāng)一部分存在著科研設(shè)計(jì)上的缺陷，有些甚至是致命的問題。 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 105 二、臨床科研設(shè)計(jì)的特點(diǎn) ? ? ? ? ? ? ?、多層次 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 106 三、臨床科研設(shè)計(jì)的重要組成部分 ? 臨床科研的重要組成部分是由三方面因素構(gòu)成的，即 研究因素、 研究對象 和 研究指標(biāo)（效應(yīng)及觀察指標(biāo)） 。 ?（一） 研究因素 ? ? 研究因素一般多指是由外界強(qiáng)加給研究對象的，或者說研究因素就是指研究者所感興趣的那些可能與疾病的發(fā)生、治療、預(yù)后及預(yù)防有關(guān)的因素。如：生物性的、化學(xué)性的、物理性的及社會(huì)心理性的等。 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 107 （一） 研究因素 ?、多因素及不同水平 ? ? 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 108 （二） 研究對象 ? 臨床科研的研究對象是病人，為保證臨床科研能夠獲得有價(jià)值的科學(xué)結(jié)果，在研究設(shè)計(jì)時(shí)，我們必須制定統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)還應(yīng)嚴(yán)格地規(guī)定研究的納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)。 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 109 （二） 研究對象 ?： （ 1） .入選的研究對象確能從科研中受益 （ 2） .要重視研究對象的均衡性和代表性 （ 3） .要盡可能獲得最大療效 （ 4） .要選擇依從性好的患者作研究對象 （ 5） .研究對象的病情 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 110 （二） 研究對象 ? ? （ 1）估計(jì)樣本量時(shí)，要考慮下述幾方面問題 ? ? ? （ α）錯(cuò)誤出現(xiàn)的概率（ 即出現(xiàn)假陽性錯(cuò)誤的概率， 通常取 或 ） ? （ β）錯(cuò)誤出現(xiàn)的概率 （ 即出現(xiàn)假陰性錯(cuò)誤的概率， 一般取 β為 、 ， 1 β 稱把握度，即有 80%、 90%、 95%的把握度 ） 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 111 ?（ 2）樣本量的估計(jì)方法 ?a. 查表法 ?b. .計(jì)算法 ? 應(yīng)當(dāng)注意，若在研究設(shè)計(jì)時(shí)，估計(jì)約有 10%的患者在研究過程中出現(xiàn)不依從性，則樣本量應(yīng)增加相應(yīng)的百分?jǐn)?shù)。 返回 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 112 （三） 效應(yīng)指標(biāo)和觀察指標(biāo) ? 臨床科研中的第三個(gè)組成部分是研究因素在研究對象身上表現(xiàn)出來的效應(yīng)。研究人員運(yùn)用具體指標(biāo)來觀察、測量各種效應(yīng)?？梢哉f后者只有通過恰當(dāng)?shù)闹笜?biāo)才能表達(dá)出來。所以，在臨床科研設(shè)計(jì)時(shí)，應(yīng)當(dāng)高度重視選擇合理的觀察指標(biāo)。 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 113 （三） 效應(yīng)指標(biāo)和觀察指標(biāo) ?選擇指標(biāo)應(yīng)注意的條件 ?⑴指標(biāo)的關(guān)聯(lián)性 ?⑵指標(biāo)的客觀性 ?⑶指標(biāo)的準(zhǔn)確性和精確性 （真實(shí)性和可靠性） ?⑷指標(biāo)的靈敏性 ?⑸指標(biāo)的特異性 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 114 （三） 效應(yīng)指標(biāo)和觀察指標(biāo) ? 指標(biāo)的分類 ?⑴計(jì)數(shù)指標(biāo) ? 是指將研究對象產(chǎn)生的效應(yīng)按某種屬性或類別分組的指標(biāo)，如那些能以“是”或“否”回答的，并計(jì)算“是”或“否”反應(yīng)各多少例的指標(biāo)均稱為計(jì)數(shù)指標(biāo)。 ?⑵計(jì)量指標(biāo) ? 是指那些能在研究對象身上測量出不同程度效應(yīng)的指標(biāo)，如身長、體重、脈搏、血壓等。 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 115 指標(biāo)的分類 ?⑶ 等級資料或半計(jì)量資料 ? 是指介于計(jì)數(shù)資料和計(jì)量資料之間的一種資料，如治療觀察使用的治愈、顯效、好轉(zhuǎn)、無效；檢驗(yàn)中表示某些反應(yīng)使用的“－、 177。 、 、 、 ”等指標(biāo)屬于這類指標(biāo)。這類指標(biāo)按其屬性是計(jì)數(shù)，但具有連續(xù)性和等級性質(zhì)。 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 116 ? 在一項(xiàng)臨床研究中采用的指標(biāo)數(shù)目沒有具體地規(guī)定，需據(jù)研究的目的餓而定。由于人是一個(gè)復(fù)雜的有機(jī)體，效應(yīng)的表現(xiàn)可能是多方面的，因而觀察的指標(biāo)也可以有多種。但并不是說越多越好，重要的是要采用能反映效應(yīng)本質(zhì)的指標(biāo) 。 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 117 增強(qiáng)主觀指標(biāo)客觀性的方法 ? 在研究中，將入選的研究對象按著隨機(jī)化的原則進(jìn)行分組，并采用盲法進(jìn)行觀察等措施都是為了消除研究對象心理因素和觀察人員主觀因素的影響，增強(qiáng)主觀指標(biāo)客觀性的方法。 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 118 ? 在臨床科研設(shè)計(jì)中，除了能夠保證選擇較敏感和客觀正確的指標(biāo)外，還應(yīng)對所選的指標(biāo)規(guī)定出正確的觀察方法、觀察標(biāo)準(zhǔn)、觀察時(shí)間、觀察間隔、觀察次數(shù)、觀察期限以及記錄方法并制定記錄表格等。 返回 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 119 四、臨床科研設(shè)計(jì)的三項(xiàng)原則 ?隨機(jī) 、對照、 盲法 是臨床科研設(shè)計(jì)的三項(xiàng)基本原則。 ?（一） 對照的原則 ? ? 任何科學(xué)研究都必須通過對比才能鑒別研究因素與非研究因素的差別，才能消除和減少研究的誤差，得出可靠的研究結(jié)果和結(jié)論。 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 120 霍桑效應(yīng) 是指患者成為研究中受到注意的目標(biāo)，因而改變了他們行為的一種傾向，這些改變與他們正在接受的干預(yù)措施無關(guān)。這種行為的全部原因是什么還不清楚。但是，如果能像治療組一樣關(guān)心對照組病人，那么霍桑效應(yīng)在比較中就能予以抵消 。 如某些研究對象因迷信有名望的醫(yī)生和醫(yī)療單位 ,而產(chǎn)生的一種心理、生理效應(yīng)，對干預(yù)措施產(chǎn)生正面效應(yīng)的影響。當(dāng)然，有時(shí)也會(huì)因?yàn)閰拹耗翅t(yī)生或不信任某醫(yī)療單位而產(chǎn)生負(fù)面效應(yīng)。 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 121 （一） 對照的原則 ? ? ⑴同期隨機(jī)對照 ? 1）設(shè)立同期隨機(jī)對照的注意事項(xiàng) ? ①兩組應(yīng)有統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)； ? ②確保納入的研究對象均有同等機(jī)會(huì)被分配到試驗(yàn)組或?qū)φ战M； ? ③試驗(yàn)組和對照組的研究要同步進(jìn)行； ? ④應(yīng)設(shè)立多中心對照； ? ⑤保持兩組組成人員條件的一致性； 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 122 ⑴ 同期隨機(jī)對照 ? 2）對照組試驗(yàn)措施的選擇 ? ①安慰劑對照（空白對照） ? 安慰劑為不具有真正治療或致病效應(yīng)的制劑，此種對照可用來檢驗(yàn)?zāi)撤N試驗(yàn)措施的效能。 ? ②治療藥物對照 ? 是指將合格的研究對象分為兩組或三組，以比較兩種（幾種）藥物對某種疾病的療效。多用于新老藥物療效差別的比較 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 123 ⑴ 同期隨機(jī)對照 ? 3）同期隨機(jī)對照的優(yōu)點(diǎn)： ? 研究中除了兩組所接受的干預(yù)措施不同外，其余的條件基本上是一致的，所以，設(shè)計(jì)此種對照增加了兩組的可比性，避免了選擇性偏倚，使研究結(jié)果更具有說服力。 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 124 ⑵ 自身對照 ? 主要適用于慢性病對癥治療性研究。受試對象自身在試驗(yàn)的前后兩個(gè)階段，分別用不同的藥物治療，最后對比兩種藥物的療效。 ? 前后兩個(gè)階段需有足夠的間隔期。 ? ⑶歷史性對照 是指將新的干預(yù)措施的結(jié)果與過去研究的結(jié)果作比較。顯然，歷史性對照是非隨機(jī)分配和非同期的對照。 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 125 ⑷ 非隨機(jī)同期對照 ? 這種對照是指試驗(yàn)的治療組和對照組是在同時(shí)間、同地點(diǎn)選擇的，但不是按隨機(jī)方法分組的，而是由觀察者主觀指定的；或按受試者要求而分組的。它們主觀認(rèn)為試驗(yàn)組用的是“好藥”，愿意在試驗(yàn)組，而不愿意在另一組。較易產(chǎn)生選擇性偏倚，影響結(jié)果的真實(shí)性。 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 126 ⑸ 交叉設(shè)計(jì)對照 ? 交叉設(shè)計(jì)是隨機(jī)對照設(shè)計(jì)的一個(gè)特殊例子。整個(gè)試驗(yàn)分為兩個(gè)階段，即先將研究對象隨機(jī)分為研究和對照兩組。設(shè)計(jì)的第一階段研究組接受治療，對照組接受安慰劑。此階段結(jié)束后，兩組人員均休息一段時(shí)間后再進(jìn)入第二階段，此時(shí)，原先的兩組實(shí)行對換，使之每位研究對象均兼作研究對象的對照。 ? 有后遺效應(yīng)的藥物不適合設(shè)立此種對照。 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 127 ⑹ 潛在對照 ? 是指某些臨床科研設(shè)計(jì)也可以沒有對照。因?yàn)橐酝呐R床經(jīng)驗(yàn)就足以說明療效問題。 ⑺在下列兩種情況下，可不必強(qiáng)調(diào)設(shè)立對照 即：①當(dāng)某一種預(yù)后極差的疾病，目前尚無有效的治療措施，病死率高者； ②經(jīng)臨床應(yīng)用，確已證明具有強(qiáng)大效力的藥物。 返回 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 128 （二） 隨機(jī)化分組原則 ? 隨機(jī)化的目的是將研究對象隨機(jī)分配到研究組和對照組。以便兩組具有相似的臨床特征和預(yù)后因素，即兩組具備充分的可比性。實(shí)施這一原則的基本要求是每一研究對象均有相同的機(jī)會(huì)（概率）被分配到研究組和對照組。 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 129 （二） 隨機(jī)化分組原則 ? 常用的幾種隨機(jī)化方法： ? ? ? ? 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 130 優(yōu)缺點(diǎn) ?優(yōu)點(diǎn)： ? ①研究結(jié)果有良好的可比性，特別是采用分層隨機(jī)分配，可保持組間重要臨床特點(diǎn)研究基線的平衡性，使研究結(jié)果具有良好可比性。 ? ②隨機(jī)分配加盲法分析，其結(jié)論將更客觀。 ? ③隨機(jī)分配法可防止偏倚的干擾和人為的主觀干預(yù)，能有效避免選擇性偏倚，從樣本分配的基本點(diǎn)上，為研究結(jié)果的準(zhǔn)確性提供了重要保證。 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 131 優(yōu)缺點(diǎn) ? 缺點(diǎn) ? ①研究對象僅限于符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者，故其研究結(jié)果的代表性受局限； ? ②該法的應(yīng)用，在醫(yī)德上尚有爭議，主要是對照組使用安慰劑，以及用隨機(jī)分配方法做某些病因的探討。前者有可能會(huì)延誤病情，而后者將會(huì)使可疑病因繼續(xù)作用人體而致發(fā)病，如高濃度氧與晶狀體后纖維增生癥的病因探討。 返回 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 132 （三） 盲法原則 ?單盲臨床設(shè)計(jì) 是指在研究中，只有研究者知道具體的分組情況，而患者卻不知道自己分組情況的一種盲法。 ?雙盲臨床設(shè)計(jì) 是指在臨床研究中，研究者和患者都不知道研究的分組情況的一種盲法設(shè)計(jì)方法。 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 133 （三） 盲法原則 ?三盲臨床設(shè)計(jì) ? 是指在研究中，不僅試驗(yàn)的研究者和患者 不知道試驗(yàn)的分組情況，資料的分析者也不知道 研究分組情況的一種盲法設(shè)計(jì) 方法。 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 134 3）三盲臨床試驗(yàn) （ triple blind） 非盲臨床試驗(yàn)（ Open trial） 盲的分類與方法 1）單盲臨床試驗(yàn) （ single blind） 2）雙盲臨床試驗(yàn) （ double blind） 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 135 安慰劑效應(yīng) ? 臨床試驗(yàn)中，大多數(shù)研究因素都表現(xiàn)有兩方面的作用，即特異性作用和非特異性作用兩種。 ? 所謂安慰劑效應(yīng)是指在研究中，使用安慰劑的對照組病人也出現(xiàn)了某些臨床效應(yīng)，但這種效應(yīng)不是由它的特異作用所引起。當(dāng)以主觀感覺的改善情況作為干預(yù)措施效果評價(jià)指標(biāo)時(shí) ,其效應(yīng)中可能包括有安慰劑效應(yīng)在內(nèi) . 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 136 五、 常用的臨床科研設(shè)計(jì)方案 ?