【正文】 發(fā)生有關(guān)。如果從實驗中證明了某一因素對人體有害的話，就不能允許將該因素做人體致病效應(yīng)的隨機(jī)對照試驗。 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計方案 27 優(yōu)點 （ 1） 由于采用了隨機(jī)分組和同期對照 ， 可以避免與時間變化有關(guān)的許多偏倚 ， 可以消除 、 控制或平衡許多已知或未知的偏倚 。 （ 2） 在有一定樣本量的基礎(chǔ)上 ， 隨機(jī)分配樣本 ， 特別是在某些情況下 ， 將樣本分層之后再隨機(jī)分配 ， 就能作到兩組 （ 或多組間 ） 重要研究基線狀況的相對一致性 ， 保證了試驗組與對照組的可比性 ，從而使研究結(jié)果有一定的真實性 。 隨機(jī)對照試驗 （四）主要優(yōu)缺點 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計方案 28 （ 3）研究設(shè)計中應(yīng)用盲法觀察和分析方法，有利于臨床和統(tǒng)計學(xué)分析，試驗結(jié)果的比較能夠客觀和真實。特別是設(shè)計嚴(yán)格完善的大型多中心隨機(jī)對照試驗，其結(jié)論的真實性包括內(nèi)在真實性 (internal validity)及外在真實性 (external validity)，都將是有保障和可靠的。 （ 4） RCT一般均有嚴(yán)格的診斷標(biāo)準(zhǔn)，對研究對象的納入和排除都有嚴(yán)格的規(guī)定。 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計方案 29 缺點： （ 1） .病例的選擇有時會有一定局限性 ，不能代表某些疾病的全體 。 因此 ， 對于整個疾病的規(guī)律而言 ， 其代表性及外在的真實性有局限性 。 （ 2） 安慰劑使用不當(dāng) ， 或研究某種有害致病危險因子若主動暴露于人體 ， 則會違背醫(yī)德的原則 。 （ 3） 隨訪時間較長 ， 研究對象容易流失 ， 就會影響結(jié)果的真實性 。 復(fù)雜 ， 耗費人力 、 物力； 隨機(jī)對照試驗 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計方案 30 但總的來說， RCT的優(yōu)點是主要的，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過它的某些缺陷，也正是如此，才被譽(yù)為臨床試驗的標(biāo)準(zhǔn)金方案。其對提高臨床醫(yī)學(xué)治療水平和科研水平的作用是無法估量的。 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計方案 31 研究實例 試驗名稱 ： 以降低高血壓發(fā)病率與死亡率為目標(biāo)的治療方案的比較 研究病種： 伴心血管危險因素的高血壓 研究目標(biāo)： 比較拜新同及雙氫克尿噻吡嗪對高血壓高?；颊咝难苁录l(fā)生率和死亡率的影響 研究實例 ? 試驗設(shè)計： ? 設(shè)計方法： 前瞻、隨機(jī)、雙盲的大型臨床試驗 ? 患者例數(shù)： 共入選 6321名合格病例 ? 入選條件： ①年齡在 5080歲，血壓 ≥150/95mmHg, 或平均收縮壓 ≥160 mmHg。 ② 至少有 1項心血管危險因素 (高膽固醇血癥、吸煙、糖尿病和左室肥厚等 )。 ③ 患者排除標(biāo)準(zhǔn) :惡性高血壓、臨床表現(xiàn)充血性心力衰竭、不穩(wěn)定性胰島素依賴型糖尿病和最近 1年內(nèi)有心腦血管事件病史。 ? 4 、試驗時間 : 1996~2022年。 ? 5 、 ..試驗方法： ? ①兩組患者分別給予拜新同 30mg/d(N=3157)和復(fù)方嘧啶嗪（含雙氫克尿噻 25mg及咪吡嗪 ），每天 1次； ? ②若降壓幅度小于 20/10mmHg或血壓高于 140/90mmHg則增加藥物或劑量。分 4步調(diào)整藥物劑量； ? ③若經(jīng)上述措施后病人血壓仍在 160/90mmHg以上，則退出治療； ? ④主要終點包括：心梗、心力衰竭、中風(fēng)和心腦血管事件導(dǎo)致的死亡。 ? ⑤分別在服藥后 個月和以后每 6個月 1次隨訪。 ? （臨床事件、依從性、不良反應(yīng)、主次要終點事件等） 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計方案 34 研究實例 ?試驗結(jié)論： ?拜新同 治療伴有各種心血管危險因素的高血壓患者，均可長期嚴(yán)格控制血壓；單藥降壓有效率高達(dá) %，有更好的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)利益；可使高血壓患者心腦血管事件的發(fā)生率降低 50%；減少高血壓患者糖尿病的發(fā)生；阻止頸動脈內(nèi)膜中膜增厚；延緩冠狀動脈鈣化；不影響血糖和學(xué)脂的代謝；保護(hù)腎功能。 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計方案 35 ?心肌梗塞病人在家和在醫(yī)院治療的比較 ? 目的： 急性心肌梗塞病人在家治療 ? 和在醫(yī)院特護(hù)治療的比較。 ? 分組： 選擇 438例合格病例先按年齡進(jìn)行分層，然后再將各層隨機(jī)地分為兩組。 ? 方法： 隨機(jī)分配在家組在家治療， ? 分配住院者特護(hù)治療。 ? 評估指標(biāo)： 病死率 RCT舉例 結(jié)果： 表 2 300天內(nèi)不同年齡組心肌梗塞病人在家或住院治療的病死率 ≤60歲 ＞ 60歲 合 計 隨機(jī)分配 死亡 % 尚存話 % 死亡 % 尚存話 % 死亡 % 尚存話 % 未明 在 家 20 （ 17） 97 （ 83） 24 （ 23） 79 （ 77） 44 （ 20） 176 （ 80） 6 在 院 19 （ 18） 87 （ 82） 39 （ 35） 73 （ 65） 58 （ 27） 160 （ 73） 6 合 計 39 （ 17） 184 （ 83） 63 （ 29） 152 （ 71） 102 （ 23） 336 （ 77） 12 χ2 df=1 ； NS* ； NS* ； NS* 28天病死率：在家治療組 12%、住院組 14%。 300天內(nèi)病死率：在家治療組 20%、住院組 27%，住院療效 ≯ 在家療效。 考慮醫(yī)療條件無差異時，在家的優(yōu)勢是：習(xí)慣、環(huán)境更安靜、恐懼感差、 安全感強(qiáng)、飲食調(diào)節(jié)方便等。 結(jié)論： 1﹚ 住院治療的療效與在家治療的療效相比兩者無差異。 2﹚ ＞ 60歲患者在家治療療效更好： 300天內(nèi)病死率在家治療組為 23%、住院組為 35%。 返回 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計方案 37 注意事項 ?試驗組與對照組執(zhí)行觀察的同步性 ?試驗觀察指標(biāo)與判斷標(biāo)準(zhǔn)的同一性 ?試驗期限的一致性 ?試驗期間的確定要合適 交叉試驗 試驗觀察指標(biāo)與判斷標(biāo)準(zhǔn)的同一性 ?需要注意四個問題： ? ?，排除任何有意無意的傾向性 ?客觀性、可重復(fù)性及可操作性 ? 返回 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計方案 39 二、交叉試驗 （ 一 ） 概述 臨床試驗常用的 RCT試驗是選用兩組病例 ，使用兩種不同的處理措施 ， 然后在兩組病例之間進(jìn)行療效的比較 ， 每一個病例只接受一種處理措施 ， 這屬于患者間的比較 (between patients parison)。 但是 ， 在某些情況下 ，為了更確切地進(jìn)行處理措施的比較 ， 而又不增加樣本數(shù)量 ， 可對同一患者分別使用兩種或兩種以上的處理措施 ， 除了有患者間的比較外 ，還讓患者作自身比較 ， 這就是交叉對照(intersection control)的基本出發(fā)點 。 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計方案 40 交叉試驗 (crossover design， COD)，是 RCT的一種特殊類型 ， 是將合格的研究對象分成兩組 （ 如 A、 B組 ） ， 使用兩種不同的處理措施 ， 如第一階段 A組為試驗組 ， B組為對照組 ， 第二階段兩組交替 ，B組為試驗組 ， A組為對照組 ， 兩個階段之間要間隔一個洗脫期 ， 最后將結(jié)果進(jìn)行對比分析 。 交叉試驗 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計方案 41 交叉試驗因為是在同一個體內(nèi)進(jìn)行兩種藥物的效果比較，所以容易保持一致性，消除個體差異，而且一個受試者被用兩次，病例數(shù)量也不需過多，即“一人頂倆”?？墒峭?RCT試驗比較，交叉試驗的試驗期至少延長一倍，各個體偶發(fā)事件產(chǎn)生干擾的危險性增高或?qū)е乱缽男韵陆?，甚至失訪，均可能發(fā)生。 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計方案 42 （ 二 ） 試驗設(shè)計 交叉試驗的設(shè)計模式 交叉試驗設(shè)計根據(jù)決定受試者進(jìn)入試驗組或?qū)φ战M的先后順序的方法 ， 分為兩種類型 ， 一種是采用隨機(jī)的方法對受試者入組的先后順序進(jìn)行安排 ， 稱為隨機(jī)交叉試驗；另一種由研究者安排（ 非隨機(jī) ） ， 稱為非隨機(jī)交叉試驗 。 前者可減少人為的偏倚以及藥物的順序效應(yīng) 。 但是 ， 不論分組方法如何 ， 每組病例都必須接受兩種不同的治療措施 ， 甲組先執(zhí)行方案 A， 乙組先執(zhí)行方案 B，兩組同期進(jìn)行 ， 然后交換進(jìn)行觀察各個時期的效果 。 研究中即保證了有組間對照 ， 同時又有自身對照 。 交叉試驗 交叉對照 （ crossover designs） 第一階段 甲組 A療法 乙組 B療法 B療法 A療法 間 歇 第二階段 51例 61例 組 間 自身 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計方案 44 交叉試驗的主要內(nèi)容和注意事項 RCT試驗的內(nèi)容和步驟都適用于交叉試驗 ，即制訂嚴(yán)格的診斷 、 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) ， 選擇合格的研究對象 ， 盲法的應(yīng)用等等 。 以下僅列出與 RCT不同之處 。 （ 1） 樣本含量 仍然可用上述的計算公式計算 ， 因為樣本節(jié)約了一半 ， 計算所得的 n應(yīng)減半 ， 即 n/2。 （ 2） 兩階段處理措施的實施方式 、 時間 、 觀察指標(biāo)與判斷標(biāo)準(zhǔn)和觀察期限均應(yīng)完全相同 ，以保證兩階段試驗結(jié)果的可比性 ， 使結(jié)果真實可靠 。 交叉試驗 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計方案 45 （ 3） 交叉試驗在兩個試驗階段之間有一個洗脫期 (wash out period)， 使第一階段的處理措施的效應(yīng)完全消失 ， 然后再進(jìn)行第二階段的處理 ， 否則第一階段的處理措施的效應(yīng)必然會對第二階段初期的效應(yīng)發(fā)生影響 ， 另一方面也可避免患者的心理效應(yīng) 。 洗脫期的長短可根據(jù)不同的處理措施而定 ， 要廣泛的查閱有關(guān)文獻(xiàn)或進(jìn)行預(yù)試驗后確定 。 交叉試驗 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計方案 46 如果是藥物療效試驗 ， 則需結(jié)合試驗藥物的半衰期 ， 一般來講至少需要 5個半衰期的時間 ， 理論上此時體內(nèi)殘留的藥物只有給藥時的 %， 但由于患者的體質(zhì) 、 肝腎功能的影響 ， 每個人不盡相同 。 有時要作血中藥物濃度監(jiān)測來決定 ， 或者適當(dāng)延長洗脫期 ， 以免第一階段未排除的藥物影響第二階段 ， 誤認(rèn)為第二階段療效較好 。 交叉試驗 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計方案 47 （ 4） 結(jié)果統(tǒng)計分析 ① 分類資料的分析：因為一個受試者要先后接受兩種處理措施 ， 所以雖然是一個受試者 ，卻可得到兩種結(jié)果 ， 自身就是一個 “ 對子 ” ，故在統(tǒng)計處理時采用配對卡方檢驗 。 如表 2所示 ， 凡方案 A及方案 B都有效的病例列入 a格 ，方案 A有效 ， 用方案 B無效者列入 b格 ， 方案 A無效 ， 方案 B有效者列入 c格 ， 方案 A及方案 B均無效者列入 d格 。 ② 定量資料分析：交叉試驗所取得的數(shù)據(jù)多是定量資料 ， 如血壓值的改變 ， 血糖值的變化等 。 此時可采用差值的 t檢驗 、 方差分析或秩和檢驗等方法進(jìn)行比較 。 交叉試驗 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計方案 48 試驗方案 方案 B 合計 有效 無效 方案 A 有效 A b a+b 無效 C d c+d 合計 a+c b+d N 表 2 配對卡方四格表 觀察結(jié)果的指向 → （前瞻） 交叉試驗 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計方案 49 （ 三 ） 適用范圍 ， 尤其適用于慢性疾病的治療效果的觀察 ， 特別適合癥狀或體征在病程中反復(fù)出現(xiàn)的慢性病 ， 如潰瘍病 、 支氣管哮喘或抗高血壓藥物的篩選等 。 臨床上主要用于對癥治療藥物效果的研究 ， 也可用于預(yù)防藥物的效果觀察 。 ， 某些疾病可能一生只發(fā)生一次 ， 如敗血癥 、 大葉肺炎等 ， 病人患病后 ， 要想在同一病例身上使用兩治療方法的對比 ， 顯然是不可能的