【正文】 這就需要進(jìn)行大樣本的 RCT。 應(yīng)用的前提是目前不能肯定新療法比舊療法好 ， 進(jìn)入治療組的患者接受新療法治療 ， 對(duì)照組接受傳統(tǒng)療法治療 。 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 21 （ 5） 生存資料 生存資料可選擇生存率及時(shí)序檢驗(yàn)等 。 RCT試驗(yàn)中 ， 兩組間計(jì)量資料的比較 ， 常用兩組間均數(shù)比較的 t檢驗(yàn)；多組間均數(shù)比較常用方差分析及 q檢驗(yàn) 。 如果得出的結(jié)論是有差異的 ， 只能說明多個(gè)組中至少有兩個(gè)組彼此之間有差別 。真實(shí)的資料是統(tǒng)計(jì)學(xué)分析的物質(zhì)基礎(chǔ)，更決定著研究結(jié)果的真實(shí)性。 （ 6）觀察內(nèi)容 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 16 （ 7） 依從性 (pliance) 每一受試者遵從治療方案而接受干預(yù)的程度 ， 稱為受試者的依從性 。 （ 6）觀察內(nèi)容 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 15 ③ 觀察期限：可以根據(jù)試驗(yàn)干預(yù)措施的效能和被研究疾病的性質(zhì) ， 以及試驗(yàn)治療可預(yù)測(cè)的效果 ， 規(guī)定試驗(yàn)的觀察期限 。例如，試驗(yàn)藥物的劑型、用量、用法、療程等等；在盲法試驗(yàn)時(shí)，對(duì)照組使用的藥物或安慰劑，應(yīng)與試驗(yàn)藥物在劑型、外觀、劑量、用法與療程上保持一致。 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 9 |O| N R T C |O| Ne D (有效 ） D (無效 ） D（ 有效 ） D (無效 ） 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)模式 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 10 2 、 資料整理模式及效果評(píng)價(jià) 結(jié) 果 ＋ － 合計(jì) 試驗(yàn)組 a b a+b 對(duì)照組 c d c+d 合計(jì) a+ c b+ d a+b + c+d 求相對(duì)危險(xiǎn)比： 〔 a/（ a＋ b） 〕 /〔 c/（ c＋ d） 〕 ，求 X2 觀察結(jié)果的指向 前瞻性 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 11 （ 1） .研究目的的確立 （ 2） .研究對(duì)象的選擇 臨床試驗(yàn)選擇的研究對(duì)象根據(jù)不同的研究目的而不同： ① 某種藥物或療法的療效評(píng)價(jià)：研究對(duì)象應(yīng)是患有某種疾病的病人； ② 疫苗的效果評(píng)價(jià)：研究對(duì)象應(yīng)是易感的健康人群； ③驗(yàn)證病因：研究對(duì)象應(yīng)是動(dòng)物（施加病因因素）或高危人群（去除高危因素）。 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 7 在臨床科研方法的發(fā)展過程中，采用過各種有對(duì)照性的研究，例如歷史對(duì)照、非隨機(jī)化對(duì)照等等。因此，我們必須學(xué)習(xí)、掌握和應(yīng)用臨床流行病學(xué)的方法，抉擇合理的研究設(shè)計(jì)方案，了解掌握臨床常用的各種科研設(shè)計(jì)方案的原理、特點(diǎn)、優(yōu)缺點(diǎn)及適用范圍，對(duì)于確保能夠高質(zhì)量地完成臨床科研工作具有重要意義。 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 5 常用的臨床科研設(shè)計(jì)方案有以下幾種： 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) (RCT) 前瞻性研究 : 交叉對(duì)照試驗(yàn) 前 后對(duì)照研究 隊(duì)列研究 回顧性研究 ： 病例對(duì)照研究 描述性研究 ： 橫斷面研究 一級(jí)設(shè)計(jì)方案 二級(jí)設(shè)計(jì)方案 三級(jí)設(shè)計(jì)方案 敘述性研究 ： 病例分析 病例報(bào)告 專家評(píng)述 四級(jí)設(shè)計(jì)方案 返回 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 6 一、 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) （一）概述 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) (randomized control trial，RCT)是將符合要求的研究對(duì)象按隨機(jī)化的方法分為實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組，然后實(shí)驗(yàn)組給予欲評(píng)價(jià)的措施，對(duì)照組不給予欲評(píng)價(jià)的措施，在相同的實(shí)驗(yàn)條件下，同步地進(jìn)行研究和觀察試驗(yàn)效應(yīng)，并應(yīng)用客觀的效應(yīng)指標(biāo)，對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行測(cè)量和評(píng)價(jià)的一種試驗(yàn)設(shè)計(jì)。但由于研究對(duì)象的病情、診治條件和標(biāo)準(zhǔn)、分配、分析和衡量的方法等等都不能做到一致，因而就不可避免地受到多種偏倚因素的干擾，易導(dǎo)致錯(cuò)誤的結(jié)論。 RCT設(shè)計(jì)的主要內(nèi)容和步驟 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 12 （ 3）樣本含量的確定 （ 4） 隨機(jī)化分組 它可使每一個(gè)研究對(duì)象均有完全均等的機(jī)會(huì)分配到試驗(yàn)組或?qū)φ战M ， 可使除研究因素以外的其他非研究因素在兩組間均衡 ， 增強(qiáng)兩組的可比性 ， 以避免各種偏倚的產(chǎn)生 。在試驗(yàn)中如果出現(xiàn)了藥物不良反應(yīng)，應(yīng)規(guī)定是否減低劑量或停藥的明確指證。通常不宜過長(zhǎng) 、 過短 ， 過長(zhǎng)可能會(huì)造成人力與物力的浪費(fèi) ， 而且受非研究因素干擾的概率有增大的風(fēng)險(xiǎn)；過短對(duì)有價(jià)值的試驗(yàn)治療 ， 可能得到假陰性的結(jié)論 。 為保證獲得良好的試驗(yàn)效果及達(dá)到研究的目的 ， 試驗(yàn)設(shè)計(jì)中要采取措施 ， 確保研究的參與人員和被研究對(duì)象具有對(duì)試驗(yàn)措施的良好依從性 。 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 18 （ 2） 計(jì)數(shù)資料 是指將觀察對(duì)象按兩種屬性分類 ， 如生存 、 死亡 ， 治愈 、 未治愈 ， 有效 、 無效等 ， 最后清點(diǎn)的是研究對(duì)象的個(gè)數(shù) ， 且結(jié)局只有兩種情況 。 若要進(jìn)一步分析每組間的差別 ， 還要把行 列表進(jìn)行分割 ， 使之成為非獨(dú)立的四格表 ， 再進(jìn)行兩兩比較的 χ2檢驗(yàn) 。 當(dāng)然 ， 如果資料不呈正態(tài)分布或方差不齊時(shí) ，也可用秩和檢驗(yàn)等非參數(shù)檢驗(yàn)法 。 （ 6） 如果療效的發(fā)生與某種因素有關(guān) ， 如療效與藥物的劑量 、 療效與療程的長(zhǎng)短 ， 療效與患者年齡的大小等有關(guān) ， 對(duì)這情況作分析時(shí) ， 可采用線性相關(guān)分析 。 例如新的抗高血壓藥 (鈣拮抗劑或轉(zhuǎn)換酶抑制劑 )與舊的抗高血壓藥 (利尿劑或 β阻滯劑 )長(zhǎng)期抗高血壓治療效果比較的臨床試驗(yàn) 。 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) 適用范圍 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 24 ⑷ 不適于 RCT的臨床研究：①創(chuàng)傷較大的外科手術(shù)不適于進(jìn)行 RCT試驗(yàn)；②有些療法雖未經(jīng) RCT證實(shí)，但長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)已肯定了其療效，無需再進(jìn)行RCT試驗(yàn)驗(yàn)證其療效，如闌尾炎手術(shù)治療；青霉素治療細(xì)菌性感染等；③某些少見病也無法進(jìn)行 RCT，因?yàn)椴±齺碓从邢?，不能積累足夠數(shù)量的患者；④不少致死性急性疾病也不宜作 RCT。 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 27 優(yōu)點(diǎn) （ 1） 由于采用了隨機(jī)分組和同期對(duì)照 ， 可以避免與時(shí)間變化有關(guān)的許多偏倚 ， 可以消除 、 控制或平衡許多已知或未知的偏倚 。 （ 4） RCT一般均有嚴(yán)格的診斷標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)研究對(duì)象的納入和排除都有嚴(yán)格的規(guī)定。 （ 3） 隨訪時(shí)間較長(zhǎng) ， 研究對(duì)象容易流失 ， 就會(huì)影響結(jié)果的真實(shí)性 。 ② 至少有 1項(xiàng)心血管危險(xiǎn)因素 (高膽固醇血癥、吸煙、糖尿病和左室肥厚等 )。分 4步調(diào)整藥物劑量； ? ③若經(jīng)上述措施后病人血壓仍在 160/90mmHg以上，則退出治療； ? ④主要終點(diǎn)包括：心梗、心力衰竭、中風(fēng)和心腦血管事件導(dǎo)致的死亡。 ? 分組： 選擇 438例合格病例先按年齡進(jìn)行分層，然后再將各層隨機(jī)地分為兩組。 考慮醫(yī)療條件無差異時(shí)，在家的優(yōu)勢(shì)是：習(xí)慣、環(huán)境更安靜、恐懼感差、 安全感強(qiáng)、飲食調(diào)節(jié)方便等。 但是 ， 在某些情況下 ，為了更確切地進(jìn)行處理措施的比較 ， 而又不增加樣本數(shù)量 ， 可對(duì)同一患者分別使用兩種或兩種以上的處理措施 ， 除了有患者間的比較外 ，還讓患者作自身比較 ， 這就是交叉對(duì)照(intersection control)的基本出發(fā)點(diǎn) 。 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 42 （ 二 ） 試驗(yàn)設(shè)計(jì) 交叉試驗(yàn)的設(shè)計(jì)模式 交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)根據(jù)決定受試者進(jìn)入試驗(yàn)組或?qū)φ战M的先后順序的方法 ， 分為兩種類型 ， 一種是采用隨機(jī)的方法對(duì)受試者入組的先后順序進(jìn)行安排 ， 稱為隨機(jī)交叉試驗(yàn)；另一種由研究者安排（ 非隨機(jī) ） ， 稱為非隨機(jī)交叉試驗(yàn) 。 交叉試驗(yàn) 交叉對(duì)照 （ crossover designs） 第一階段 甲組 A療法 乙組 B療法 B療法 A療法 間 歇 第二階段 51例 61例 組 間 自身 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 44 交叉試驗(yàn)的主要內(nèi)容和注意事項(xiàng) RCT試驗(yàn)的內(nèi)容和步驟都適用于交叉試驗(yàn) ，即制訂嚴(yán)格的診斷 、 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) ， 選擇合格的研究對(duì)象 ， 盲法的應(yīng)用等等 。 交叉試驗(yàn) 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 45 （ 3） 交叉試驗(yàn)在兩個(gè)試驗(yàn)階段之間有一個(gè)洗脫期 (wash out period)， 使第一階段的處理措施的效應(yīng)完全消失 ， 然后再進(jìn)行第二階段的處理 ， 否則第一階段的處理措施的效應(yīng)必然會(huì)對(duì)第二階段初期的效應(yīng)發(fā)生影響 ， 另一方面也可避免患者的心理效應(yīng) 。 交叉試驗(yàn) 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 47 （ 4） 結(jié)果統(tǒng)計(jì)分析 ① 分類資料的分析：因?yàn)橐粋€(gè)受試者要先后接受兩種處理措施 ， 所以雖然是一個(gè)受試者 ，卻可得到兩種結(jié)果 ， 自身就是一個(gè) “ 對(duì)子 ” ，故在統(tǒng)計(jì)處理時(shí)采用配對(duì)卡方檢驗(yàn) 。 交叉試驗(yàn) 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 48 試驗(yàn)方案 方案 B 合計(jì) 有效 無效 方案 A 有效 A b a+b 無效 C d c+d 合計(jì) a+c b+d N 表 2 配對(duì)卡方四格表 觀察結(jié)果的指向 → （前瞻） 交叉試驗(yàn) 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 49 （ 三 ） 適用范圍 ， 尤其適用于慢性疾病的治療效果的觀察 ， 特別適合癥狀或體征在病程中反復(fù)出現(xiàn)的慢性病 ， 如潰瘍病 、 支氣管哮喘或抗高血壓藥物的篩選等 。 交叉試驗(yàn) 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 50 （ 四 ） 主要優(yōu)缺點(diǎn) ⑴ 每個(gè)受試者都先后接受兩種方案的處理 ， 得到兩種結(jié)果 ， 所需樣本量小 ， 且有同期對(duì)照 。 ⑵ 兩階段處理措施之間需要一定的洗脫期 ，過短則難以避免治療的重疊作用 ， 過長(zhǎng)則使病人長(zhǎng)期得不到治療 ， 影響病情 （ 如高血壓 、 糖尿病等 ） 。 交叉試驗(yàn) 返回 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 52 三、 自身前 后對(duì)照試驗(yàn) （ 一 ） 概述 自身前 后對(duì)照研究 (beforeafter study)也是 RCT試驗(yàn)的一種特殊類型 ， 它是將同一受試對(duì)象在應(yīng)用處理措施前后的觀察指標(biāo)進(jìn)行對(duì)比研究 。兩種措施之間，由于疾病性質(zhì)與藥物性能各不相同，因此可以不間隔或?yàn)槠跀?shù)日的間隔（洗脫期），完全依照藥物的性能和患者機(jī)體情況而定，不可能有統(tǒng)一的時(shí)間間隔。 自身前后對(duì)照試驗(yàn) 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 56 （ 3） 結(jié)果分析 ① 分類資料的分析：自身前 后對(duì)照分類資料的統(tǒng)計(jì)分析類似于交叉試驗(yàn) ， 因?yàn)橥皇茉噷?duì)象先后接受兩種處理措施 ， 自身就是一個(gè) “ 對(duì)子 ” ， 故對(duì)其數(shù)據(jù)的分析應(yīng)用配對(duì) χ2檢驗(yàn) 。 自身前后對(duì)照試驗(yàn) 2022/6/23 常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 57 第一種措施 第二種措施 有 效 無 效 合計(jì) 有效 a b a+b 無效 c d c+d 合計(jì) a+c b+ d N=a+b+c+d 觀察結(jié)果的指向 → （前瞻）