【文章內(nèi)容簡介】 下者、精神病人、囚犯以及經(jīng)濟(jì)條件差和文化程度很低者，應(yīng)當(dāng)予以特別保護(hù)。倫理委員會對項(xiàng)目進(jìn)行審查主要關(guān)注哪些內(nèi)容？? （1）研究者的資格、經(jīng)驗(yàn)是否符合試驗(yàn)要求；? （2）研究方案是否符合科學(xué)性和倫理原則的要求；? （3）受試者可能遭受的風(fēng)險(xiǎn)程度與研究預(yù)期的受益相比是否合適；? （4）在辦理知情同意過程中，向受試者（或其家屬、監(jiān)護(hù)人、法定代理人）提供的有關(guān)信息資料是否完整易懂，獲得知情同意的方法是否適當(dāng)；? （5）對受試者的資料是否采取了保密措施；? （6）受試者入選和排除的標(biāo)準(zhǔn)是否合適和公平；? （7）是否向受試者明確告知他們應(yīng)該享有的權(quán)益，包括在研究過程中可以隨時(shí)退出而無須提出理由且不受歧視的權(quán)利；? （8）受試者是否因參加研究而獲得合理補(bǔ)償，如因參加研究而受到損害甚至死亡時(shí)，給予的治療以及賠償措施是否合適；? （9）研究人員中是否有專人負(fù)責(zé)處理知情同意和受試者安全的問題；? （10）對受試者在研究中可能承受的風(fēng)險(xiǎn)是否采取了保護(hù)措施；? （11）研究人員與受試者之間有無利益沖突。②科學(xué)性? 科學(xué)性原則是控制誤差和偏倚的重要措施：– 隨機(jī) – 對照 – 均衡– 重復(fù)– 盲法對照原則? 對照即在研究過程中，確立可供相互比較的組別，其目的在于控制各種混雜因素、鑒別處理因素與非處理因素的差異，消除和減小實(shí)驗(yàn)誤差，提高研究結(jié)果的真實(shí)性和可靠性。對照的種類有很多，可根據(jù)研究目的和內(nèi)容加以選擇。即對照組不施加任何處理因素。多用于動物實(shí)驗(yàn)，不宜用于臨床療效研究。指對照組不施加處理因素，但施加某種與處理因素相同的實(shí)驗(yàn)條件。凡實(shí)驗(yàn)因素夾雜重要的非處理因素，對實(shí)驗(yàn)效應(yīng)產(chǎn)生影響時(shí)宜采用此法。安慰劑是一種偽藥物，其外觀、劑型、大小、顏色、重量、氣味和口味等都與研究藥盡可能相同或相似，但不含有任何藥理活性物質(zhì)的制劑。即采用目前標(biāo)準(zhǔn)的、公認(rèn)的、通用的方法作對照。在評價(jià)某新藥的療效時(shí)，為不延誤患者的治療，對于急性病、危重病和有特殊治療辦法的疾病，往往應(yīng)用已知的被公認(rèn)的、療效比較好且比較穩(wěn)定的同類藥物作標(biāo)準(zhǔn)對照。又稱文獻(xiàn)對照、潛在對照或回顧對照。是以過去療法為對照組，以現(xiàn)在的新療法為試驗(yàn)組。自身對照是在同一受試對象的不同時(shí)間、不同部位或?qū)ΨQ部位、不同器官采取不同處理措施的對照，對其效果進(jìn)行觀察和對比分析。自身對照的特點(diǎn)是既節(jié)省病例數(shù)，又易控制實(shí)驗(yàn)條件，因此很適合有些不便于另設(shè)對照組的中醫(yī)臨床研究。一般用于慢性疾病，如高血壓、神經(jīng)系統(tǒng)性疾病。是一種不另設(shè)對照，而是將幾種處理因素互為對照或幾個試驗(yàn)組相互比較的方法。例如，中藥組、西藥組、中西醫(yī)結(jié)合組治療某病的對照。這種對照只能在已知幾種治療方案均有效、需要比較哪種更好時(shí)應(yīng)用。是在對試驗(yàn)組與對照組均給予一種基礎(chǔ)處理因素之外，試驗(yàn)組再加上新處理因素，以觀察新處理因素的效應(yīng)，屬于實(shí)驗(yàn)對照的范圍。隨機(jī)原則? 是指采用隨機(jī)的方式，使每個受試對象均有同等的機(jī)會被抽取或分配到實(shí)驗(yàn)組和對照組。隨機(jī)抽樣；隨機(jī)分組；實(shí)驗(yàn)順序隨機(jī)隨機(jī)分組的作用216。 避免主觀因素的參與216。 控制系統(tǒng)的誤差216。 對于實(shí)驗(yàn)中意想不到的因素起平衡作用216。 隨機(jī)化是統(tǒng)計(jì)推斷的基礎(chǔ)隨機(jī)分組的原則216。 醫(yī)生和患者不能事先知道或決定患者將分配到哪一組接受治療。216。 醫(yī)生和患者都不能從一個患者已經(jīng)進(jìn)入的組別推測出下一個患者將分配到哪一組。216。 每個實(shí)驗(yàn)對象分配到不同處理組的機(jī)會相同。隨機(jī)≠隨便216。 病人的選擇性：對醫(yī)院、治療醫(yī)生、藥物216。 醫(yī)生的選擇性：對病人分組216。 其他：疾病自身的規(guī)律、病人的年齡、性別等216。 后果：影響療效的判斷；由于不隨機(jī)，各組差異不符合概率論和統(tǒng)計(jì)學(xué)原理，使統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)結(jié)果無效常用的隨機(jī)分組方法216。 簡單隨機(jī)法（完全隨機(jī)法）216。 區(qū)組隨機(jī)法216。 分層隨機(jī)法216。 動態(tài)最小隨機(jī)法簡單隨機(jī)法u 又稱完全隨機(jī)，是不考慮其他因素情況的最基本的一種隨機(jī)方法。u 通過隨機(jī)數(shù)字表、計(jì)算機(jī)軟件生成等方法產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)，然后根據(jù)隨機(jī)數(shù)的奇偶、秩次大小等，決定分組組別。u 排序法步驟：編號、取隨機(jī)數(shù)、排序、分組區(qū)組隨機(jī)法216。 區(qū)組：將受試對象進(jìn)行劃分，由若干特征相似的對象組成，如同一段時(shí)間入院的患者，體重相近的患者。? 區(qū)組隨機(jī)：每個區(qū)組內(nèi)的受試對象進(jìn)行隨機(jī)分組。216。 區(qū)組的長度：一個區(qū)組中的對象數(shù)目，一般是組數(shù)的倍數(shù)。216。 區(qū)組大小可變：過小容易預(yù)測；過大中期分析時(shí)造成區(qū)組斷裂。區(qū)組隨機(jī)法的優(yōu)缺點(diǎn)：優(yōu)點(diǎn)：保證組間的病例數(shù)相等 ，而且條件相似，縮小了組間差別，實(shí)驗(yàn)效率提高了。缺點(diǎn)：①每個區(qū)組內(nèi)的人數(shù)不宜過多； ②如果隨機(jī)方法實(shí)施不當(dāng)，則前幾個病例分配后，最后一個病人的分配方法可被泄漏。分層隨機(jī)法216。 分層：將總體按某種特征劃分為若干個組別、類型或區(qū)域等次級。216。 分層目的：使某些對結(jié)果影響較大的因素在各組分布盡可能相同（均衡）。216。 基本思想：對各層分別制作隨機(jī)分配表216。 一般用于各層樣本量比較大216。 分層因素選擇：性別、疾病的類型、病程、中心等。216。 分層因素的數(shù)量和分級：不宜太多，否則組合太多且病人收集有一定困難。216。 分層隨機(jī)化方法：各層分別隨機(jī)，可用簡單隨機(jī)或區(qū)組隨機(jī) 。216。 分層隨機(jī)化安排：病人入選時(shí)首先確定屬于哪一層，然后根據(jù)該層的隨機(jī)表安排。隨機(jī)分配方案的隱藏l 有研究發(fā)現(xiàn)未隱藏分配方案或分配方案隱藏不完善的試驗(yàn)，常常夸大治療效果30%~41% 。l 在開放性研究中，應(yīng)先簽署知情同意、確定參加研究后，再獲知分組方案。最小隨機(jī)化方法:可以最大限度地保證組間：?最小隨機(jī)化的實(shí)施這樣的隨機(jī)化思路，只有依賴計(jì)算機(jī)系統(tǒng)才能實(shí)現(xiàn)。中央隨機(jī)系統(tǒng)是解決多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)的復(fù)雜隨機(jī)機(jī)制，實(shí)現(xiàn)最小隨機(jī)化算法的技術(shù)支持系統(tǒng)。中醫(yī)臨床研究的隨機(jī)分組策略? 隨機(jī)化是保證試驗(yàn)組和對照組之間非處理因素均衡一致的主要手段。? 中醫(yī)臨床研究往往會出現(xiàn)同一疾病多種證型的情況，給隨機(jī)化分組帶來一定的復(fù)雜性。? 在多證型中醫(yī)臨床研究中，需要考慮病人入組時(shí)先分型還是先分組的問題，根據(jù)研究目的和處理因素情況的不同，可有2種隨機(jī)化的策略：先分型后分組、先分組后分型。先分型后分組? 其實(shí)質(zhì)是同時(shí)開展了K個隨機(jī)對照試驗(yàn)，需要的樣本量相對較大。這種方法的主要適用條件是：①各分型的分布大致均衡，每一分型都能觀察到足夠多的病例。②各分型的處理因素（治療措施）差別較大，一般不能用一套統(tǒng)一的診療方案加以概括。先分組后分型? 其實(shí)質(zhì)是僅僅進(jìn)行了1個隨機(jī)對照試驗(yàn)，分型的處理只是疊加了一個證型分布調(diào)查。這種方法的主要適用條件是：①各分型的分布不均衡，有些證型不能觀察到足夠多的病例。②各型的處理因素（治療措施）差別不大，一般能用一套統(tǒng)一的診療方案加以概括。 均衡原則216。 均衡指試驗(yàn)組與對照組(或相互比較的組)之間非處理因素的相同或相近。216。 均衡的意義在于使非處理因素在組間達(dá)到均衡性或可比性，提高結(jié)論的真實(shí)性。216。 臨床研究的主要非處理因素為：年齡、性別、病情、病程、疾病分期、體重、疾病史、家族史、經(jīng)濟(jì)條件、初始病情等；216。 隨機(jī)原則可以部分解決均衡問題，在小樣本情況下還需結(jié)合配對、分層、區(qū)組等措施來實(shí)現(xiàn)。216。 在貫徹均衡原則的時(shí)候，除了做好隨機(jī)以外，很重要的一點(diǎn)是對基線資料的收集與評價(jià)。基線? 基線是指研究對象在接受處理措施之前的基本情況，包括各組的人口學(xué)資料和臨床特征指標(biāo)?；€資料包括病人一般資料、病史詢問、體格檢查和實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)。按照研究性質(zhì)與病種的不同要求，所測定的基線資料數(shù)據(jù)不僅限于具體數(shù)值，也可按不同因素分類后的等級：如病情的輕、中、重，或按經(jīng)濟(jì)收入分成的經(jīng)濟(jì)等級，或是否暴露于非研究因素的危險(xiǎn)因素等級等?；€均衡性? 基線資料的均衡性原則是指除了處理因素不同外，其他對觀察結(jié)果有影響的因素應(yīng)盡量一致。組間基線資料的均衡性目的是保證反應(yīng)變量觀察結(jié)果的組間可比性，以便在相似的基線條件下考察處理因素對觀察結(jié)果的真實(shí)影響。基線均衡性的保證措施? （1）制定研究對象的選擇標(biāo)準(zhǔn)? （2）制定統(tǒng)一的檢測標(biāo)準(zhǔn)? （3）制定統(tǒng)一的基線測量與開始試驗(yàn)的時(shí)間間隔? （4）防止向均數(shù)回歸現(xiàn)象的影響? （5）將重要的影響預(yù)后的因素進(jìn)行配對、配伍、分層隨機(jī)等處理基線資料在統(tǒng)計(jì)學(xué)處理中的作用? （1）基線資料的比較? 基線資料的組間比較，主要根據(jù)資料的數(shù)據(jù)類型和實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)類型（如配對、配伍、獨(dú)立），采用相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)方法。計(jì)數(shù)資料的組間比較采用卡方檢驗(yàn)；計(jì)量資料如服從正態(tài)分布，采用t 檢驗(yàn)和方差分析（方差齊或者轉(zhuǎn)換后方差齊），如不服從正態(tài)分布，則采用秩和檢驗(yàn)；有序等級資料的組間比較采用秩和檢驗(yàn)。? （2）協(xié)方差分析? 對于效應(yīng)指標(biāo)為計(jì)量資料的研究，如果有重要的基線資料不均衡需要調(diào)整，可采用協(xié)方差分析。? （3）多維分類資料的卡方檢驗(yàn)（CMH）? 對于效應(yīng)指標(biāo)為計(jì)數(shù)資料的研究，如果有重要的基線資料不均衡需要調(diào)整，可采用多維分類資料的卡方檢驗(yàn)（CMH）?；€的臨床研究重要性：評價(jià)均衡性、實(shí)現(xiàn)均衡性、校正均衡性? 有條件收集效應(yīng)指標(biāo)的基線時(shí)，一定要收集。? 沒條件收集基線時(shí)（如獲取組織標(biāo)本），則要有其他的相關(guān)資料、作為基線均衡的判斷。? 若在規(guī)范嚴(yán)格的設(shè)計(jì)下，仍出現(xiàn)基線不均衡，則可以進(jìn)行協(xié)方差分析，作為補(bǔ)救措施。重復(fù)原則216。 重復(fù)包括足夠的樣本含量和重復(fù)試驗(yàn)(或平行試驗(yàn))結(jié)果的可重現(xiàn)性兩個方面。216。 重復(fù)的主要作用在于控制和估計(jì)實(shí)驗(yàn)(試驗(yàn))中的隨機(jī)誤差，使樣本的統(tǒng)計(jì)量更好地代表總體的參數(shù)。盲法原則? 盲法指在臨床試驗(yàn)中研究者或受試者不知道試驗(yàn)對象分配所在組接受的是試驗(yàn)措施還是對照措施的試驗(yàn)方法。? 盲法的目的是克服可能來自研究者或受試對象的主觀因素所導(dǎo)致的偏倚，但是在實(shí)施中通常存在一定程度的倫理問題，應(yīng)注意其可行性。是指受試對象處于盲態(tài)。在實(shí)施一個試驗(yàn)時(shí)，對于受試對象的分組或所施加的研究因素(如選用藥物)，只有研究者知道，而受試對象不知道，這樣可以避免來自受試者主觀因素所致的偏倚。指研究者和受試對象均處于盲態(tài)，目的在于減小來自兩者主觀因素所致的偏倚。是在臨床試驗(yàn)中，當(dāng)兩種處理(如藥物的劑型、給藥方法等)不能做到相同時(shí)，使試驗(yàn)保持雙盲的一種技術(shù)。? 試驗(yàn)藥與對照藥各準(zhǔn)備一種安慰劑，試驗(yàn)藥的安慰劑與試驗(yàn)藥外觀相同，對照藥的安慰劑與對照藥外觀相同。? 試驗(yàn)組的受試者服用試驗(yàn)藥加對照組的安慰劑；對照組的受試者則服用對照藥加試驗(yàn)藥的安慰劑。各藥和其安慰劑服用方法相同。因此從整個用藥情況來看，每個受試者所服用的藥物、每日次數(shù)、每次片數(shù)在外觀上或形式上都是一樣的，這就保證了雙盲法的實(shí)施。盲法實(shí)施216。 編制隨機(jī)分組表216。 根據(jù)不同組別將藥物編號分成兩部分216。 貼藥物標(biāo)簽216。 混合將A、B組的兩種藥分別放置于不同房間。將A組的藥分別貼上A組的藥物編號，將B組的藥分別貼上B組的藥物編號。完成后，將兩個不同的房間的藥物混合起來，就形成了具有連續(xù)編號的藥物系列。隨機(jī)對照試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本要素216。 研究對象216。 處理因素216。 效應(yīng)指標(biāo) 作為研究對象必須滿足以下條件：? ①對處理因素敏感。? ②對處理因素有比較穩(wěn)定的反應(yīng)性。? ③可行性等。受試對象的選擇應(yīng)有一定的標(biāo)準(zhǔn)：? 受試對象為患者時(shí)，應(yīng)包括診斷標(biāo)準(zhǔn)(西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)、中醫(yī)疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)、中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn))、納人與排除的標(biāo)準(zhǔn)；研究對象的三大標(biāo)準(zhǔn)216。 診斷標(biāo)準(zhǔn)：是指能夠正確診斷一個疾病或證候的現(xiàn)行公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)，是研究對象納入的基本前提，又是保證研究質(zhì)量與真實(shí)性的基礎(chǔ)。分為西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)、中醫(yī)病名診斷標(biāo)準(zhǔn)、中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)。216。 納入標(biāo)準(zhǔn)：是指研究者根據(jù)研究目的制定符合其臨床研究的對象的標(biāo)準(zhǔn)。216。 排除標(biāo)準(zhǔn)：是指不應(yīng)該被納入研究的受試者條件。其目的在于排除對治療方案（干預(yù)措施）的療效和安全性評估等研究結(jié)論有影響的因素。三大標(biāo)準(zhǔn)的目的是保證研究對象具有同質(zhì)性。 （干預(yù)措施）的設(shè)計(jì)? 亦稱實(shí)驗(yàn)因素或研究因素，是根據(jù)不同的研究目的欲施加給受試對象的某種或某些因素，是研究者希望通過研究能夠科學(xué)地考察其作用大小的因素。? 處理因素的強(qiáng)度稱為水平，如以藥物、毒物作為處理因素，劑量、濃度、作用時(shí)間等就是水平。? 在臨床研究的全過程中，要抓住主要處理因素，區(qū)分處理與非處理因素。? 處理因素必須標(biāo)準(zhǔn)化。處理因素要始終保持不變，按一個標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。? 如果實(shí)驗(yàn)的處理因素是藥物，那么藥物的成分、劑型、含量、出廠批號、給藥時(shí)間、給藥途徑等必須保持不變，按一個標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。? 如果實(shí)驗(yàn)的處理因素是手術(shù)，那么就不能開始時(shí)不熟練，而應(yīng)該在實(shí)驗(yàn)之前使熟練程度穩(wěn)定一致。 3. 效應(yīng)指標(biāo)的設(shè)計(jì)? 是處理因素作用于受試對象所引起的反應(yīng)強(qiáng)弱，它通過具體的效應(yīng)指標(biāo)來表達(dá)。效應(yīng)指標(biāo)的選擇應(yīng)根據(jù)研究目的，結(jié)合專業(yè)知識，在儀器和試劑允許的條件下，選擇對說明實(shí)驗(yàn)結(jié)論最有意義的客觀指標(biāo)。效應(yīng)指標(biāo)選擇應(yīng)注意以下幾點(diǎn):? ①關(guān)聯(lián)性：效應(yīng)指標(biāo)與研究目的有本質(zhì)聯(lián)系。? ②客觀性：盡量選用客觀性強(qiáng)的指標(biāo)。? ③靈敏性：盡量選用靈敏度高的指標(biāo)。? ④精確性：包括準(zhǔn)確度與精密度。研究效應(yīng)指標(biāo)的分類216。 主要指標(biāo)和次要指標(biāo)216。 結(jié)局指標(biāo)和替代指標(biāo)216。 安全性指標(biāo)216。 衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)指標(biāo)216。 軟指標(biāo)主要指標(biāo)和次要指標(biāo)216。 主要指標(biāo)是能夠?yàn)榕R床研究目的提供可信證據(jù)的指標(biāo)，應(yīng)選擇易于量化、客觀性強(qiáng)的指標(biāo)，并在相關(guān)研究領(lǐng)域已有公認(rèn)的準(zhǔn)則或標(biāo)準(zhǔn)。臨床研究如果能夠用結(jié)局指標(biāo)作為判斷療效的標(biāo)準(zhǔn)，具有更高的論證強(qiáng)度。主要指標(biāo)是樣本量估算的依據(jù)。216。 次要指標(biāo)是指與研究主要目的有關(guān)的附加支持指標(biāo)，也可以是與研究次要目的有關(guān)的指標(biāo)。結(jié)局指標(biāo)和替代指標(biāo)216。 結(jié)局指標(biāo)是指對病人影響最大、最直接、病人最關(guān)心、最想避免的臨床事件，包括疾病終點(diǎn)（如