【文章內(nèi)容簡介】 下者、精神病人、囚犯以及經(jīng)濟條件差和文化程度很低者，應當予以特別保護。倫理委員會對項目進行審查主要關(guān)注哪些內(nèi)容？? （1）研究者的資格、經(jīng)驗是否符合試驗要求；? （2）研究方案是否符合科學性和倫理原則的要求；? （3）受試者可能遭受的風險程度與研究預期的受益相比是否合適；? （4）在辦理知情同意過程中，向受試者（或其家屬、監(jiān)護人、法定代理人）提供的有關(guān)信息資料是否完整易懂，獲得知情同意的方法是否適當；? （5）對受試者的資料是否采取了保密措施；? （6）受試者入選和排除的標準是否合適和公平；? （7）是否向受試者明確告知他們應該享有的權(quán)益，包括在研究過程中可以隨時退出而無須提出理由且不受歧視的權(quán)利；? （8）受試者是否因參加研究而獲得合理補償，如因參加研究而受到損害甚至死亡時，給予的治療以及賠償措施是否合適；? （9）研究人員中是否有專人負責處理知情同意和受試者安全的問題；? （10）對受試者在研究中可能承受的風險是否采取了保護措施；? （11）研究人員與受試者之間有無利益沖突。②科學性? 科學性原則是控制誤差和偏倚的重要措施：– 隨機 – 對照 – 均衡– 重復– 盲法對照原則? 對照即在研究過程中，確立可供相互比較的組別，其目的在于控制各種混雜因素、鑒別處理因素與非處理因素的差異，消除和減小實驗誤差，提高研究結(jié)果的真實性和可靠性。對照的種類有很多，可根據(jù)研究目的和內(nèi)容加以選擇。即對照組不施加任何處理因素。多用于動物實驗，不宜用于臨床療效研究。指對照組不施加處理因素，但施加某種與處理因素相同的實驗條件。凡實驗因素夾雜重要的非處理因素，對實驗效應產(chǎn)生影響時宜采用此法。安慰劑是一種偽藥物，其外觀、劑型、大小、顏色、重量、氣味和口味等都與研究藥盡可能相同或相似，但不含有任何藥理活性物質(zhì)的制劑。即采用目前標準的、公認的、通用的方法作對照。在評價某新藥的療效時，為不延誤患者的治療，對于急性病、危重病和有特殊治療辦法的疾病，往往應用已知的被公認的、療效比較好且比較穩(wěn)定的同類藥物作標準對照。又稱文獻對照、潛在對照或回顧對照。是以過去療法為對照組，以現(xiàn)在的新療法為試驗組。自身對照是在同一受試對象的不同時間、不同部位或?qū)ΨQ部位、不同器官采取不同處理措施的對照，對其效果進行觀察和對比分析。自身對照的特點是既節(jié)省病例數(shù)，又易控制實驗條件，因此很適合有些不便于另設對照組的中醫(yī)臨床研究。一般用于慢性疾病，如高血壓、神經(jīng)系統(tǒng)性疾病。是一種不另設對照，而是將幾種處理因素互為對照或幾個試驗組相互比較的方法。例如，中藥組、西藥組、中西醫(yī)結(jié)合組治療某病的對照。這種對照只能在已知幾種治療方案均有效、需要比較哪種更好時應用。是在對試驗組與對照組均給予一種基礎處理因素之外，試驗組再加上新處理因素，以觀察新處理因素的效應，屬于實驗對照的范圍。隨機原則? 是指采用隨機的方式，使每個受試對象均有同等的機會被抽取或分配到實驗組和對照組。隨機抽樣；隨機分組；實驗順序隨機隨機分組的作用216。 避免主觀因素的參與216。 控制系統(tǒng)的誤差216。 對于實驗中意想不到的因素起平衡作用216。 隨機化是統(tǒng)計推斷的基礎隨機分組的原則216。 醫(yī)生和患者不能事先知道或決定患者將分配到哪一組接受治療。216。 醫(yī)生和患者都不能從一個患者已經(jīng)進入的組別推測出下一個患者將分配到哪一組。216。 每個實驗對象分配到不同處理組的機會相同。隨機≠隨便216。 病人的選擇性：對醫(yī)院、治療醫(yī)生、藥物216。 醫(yī)生的選擇性：對病人分組216。 其他：疾病自身的規(guī)律、病人的年齡、性別等216。 后果：影響療效的判斷；由于不隨機，各組差異不符合概率論和統(tǒng)計學原理，使統(tǒng)計學檢驗結(jié)果無效常用的隨機分組方法216。 簡單隨機法（完全隨機法）216。 區(qū)組隨機法216。 分層隨機法216。 動態(tài)最小隨機法簡單隨機法u 又稱完全隨機，是不考慮其他因素情況的最基本的一種隨機方法。u 通過隨機數(shù)字表、計算機軟件生成等方法產(chǎn)生隨機數(shù)，然后根據(jù)隨機數(shù)的奇偶、秩次大小等，決定分組組別。u 排序法步驟：編號、取隨機數(shù)、排序、分組區(qū)組隨機法216。 區(qū)組：將受試對象進行劃分，由若干特征相似的對象組成，如同一段時間入院的患者，體重相近的患者。? 區(qū)組隨機：每個區(qū)組內(nèi)的受試對象進行隨機分組。216。 區(qū)組的長度：一個區(qū)組中的對象數(shù)目，一般是組數(shù)的倍數(shù)。216。 區(qū)組大小可變：過小容易預測；過大中期分析時造成區(qū)組斷裂。區(qū)組隨機法的優(yōu)缺點：優(yōu)點：保證組間的病例數(shù)相等 ，而且條件相似，縮小了組間差別，實驗效率提高了。缺點：①每個區(qū)組內(nèi)的人數(shù)不宜過多； ②如果隨機方法實施不當，則前幾個病例分配后，最后一個病人的分配方法可被泄漏。分層隨機法216。 分層：將總體按某種特征劃分為若干個組別、類型或區(qū)域等次級。216。 分層目的：使某些對結(jié)果影響較大的因素在各組分布盡可能相同（均衡）。216。 基本思想：對各層分別制作隨機分配表216。 一般用于各層樣本量比較大216。 分層因素選擇：性別、疾病的類型、病程、中心等。216。 分層因素的數(shù)量和分級：不宜太多，否則組合太多且病人收集有一定困難。216。 分層隨機化方法：各層分別隨機，可用簡單隨機或區(qū)組隨機 。216。 分層隨機化安排：病人入選時首先確定屬于哪一層，然后根據(jù)該層的隨機表安排。隨機分配方案的隱藏l 有研究發(fā)現(xiàn)未隱藏分配方案或分配方案隱藏不完善的試驗，常?？浯笾委熜Ч?0%~41% 。l 在開放性研究中，應先簽署知情同意、確定參加研究后，再獲知分組方案。最小隨機化方法:可以最大限度地保證組間：?最小隨機化的實施這樣的隨機化思路，只有依賴計算機系統(tǒng)才能實現(xiàn)。中央隨機系統(tǒng)是解決多中心隨機對照試驗的復雜隨機機制，實現(xiàn)最小隨機化算法的技術(shù)支持系統(tǒng)。中醫(yī)臨床研究的隨機分組策略? 隨機化是保證試驗組和對照組之間非處理因素均衡一致的主要手段。? 中醫(yī)臨床研究往往會出現(xiàn)同一疾病多種證型的情況，給隨機化分組帶來一定的復雜性。? 在多證型中醫(yī)臨床研究中，需要考慮病人入組時先分型還是先分組的問題，根據(jù)研究目的和處理因素情況的不同，可有2種隨機化的策略：先分型后分組、先分組后分型。先分型后分組? 其實質(zhì)是同時開展了K個隨機對照試驗，需要的樣本量相對較大。這種方法的主要適用條件是：①各分型的分布大致均衡，每一分型都能觀察到足夠多的病例。②各分型的處理因素（治療措施）差別較大，一般不能用一套統(tǒng)一的診療方案加以概括。先分組后分型? 其實質(zhì)是僅僅進行了1個隨機對照試驗，分型的處理只是疊加了一個證型分布調(diào)查。這種方法的主要適用條件是：①各分型的分布不均衡，有些證型不能觀察到足夠多的病例。②各型的處理因素（治療措施）差別不大，一般能用一套統(tǒng)一的診療方案加以概括。 均衡原則216。 均衡指試驗組與對照組(或相互比較的組)之間非處理因素的相同或相近。216。 均衡的意義在于使非處理因素在組間達到均衡性或可比性，提高結(jié)論的真實性。216。 臨床研究的主要非處理因素為：年齡、性別、病情、病程、疾病分期、體重、疾病史、家族史、經(jīng)濟條件、初始病情等；216。 隨機原則可以部分解決均衡問題，在小樣本情況下還需結(jié)合配對、分層、區(qū)組等措施來實現(xiàn)。216。 在貫徹均衡原則的時候，除了做好隨機以外，很重要的一點是對基線資料的收集與評價?；€? 基線是指研究對象在接受處理措施之前的基本情況，包括各組的人口學資料和臨床特征指標?；€資料包括病人一般資料、病史詢問、體格檢查和實驗室檢查數(shù)據(jù)。按照研究性質(zhì)與病種的不同要求，所測定的基線資料數(shù)據(jù)不僅限于具體數(shù)值，也可按不同因素分類后的等級：如病情的輕、中、重，或按經(jīng)濟收入分成的經(jīng)濟等級，或是否暴露于非研究因素的危險因素等級等。基線均衡性? 基線資料的均衡性原則是指除了處理因素不同外，其他對觀察結(jié)果有影響的因素應盡量一致。組間基線資料的均衡性目的是保證反應變量觀察結(jié)果的組間可比性，以便在相似的基線條件下考察處理因素對觀察結(jié)果的真實影響。基線均衡性的保證措施? （1）制定研究對象的選擇標準? （2）制定統(tǒng)一的檢測標準? （3）制定統(tǒng)一的基線測量與開始試驗的時間間隔? （4）防止向均數(shù)回歸現(xiàn)象的影響? （5）將重要的影響預后的因素進行配對、配伍、分層隨機等處理基線資料在統(tǒng)計學處理中的作用? （1）基線資料的比較? 基線資料的組間比較，主要根據(jù)資料的數(shù)據(jù)類型和實驗設計類型（如配對、配伍、獨立），采用相應的統(tǒng)計方法。計數(shù)資料的組間比較采用卡方檢驗；計量資料如服從正態(tài)分布，采用t 檢驗和方差分析（方差齊或者轉(zhuǎn)換后方差齊），如不服從正態(tài)分布，則采用秩和檢驗；有序等級資料的組間比較采用秩和檢驗。? （2）協(xié)方差分析? 對于效應指標為計量資料的研究，如果有重要的基線資料不均衡需要調(diào)整，可采用協(xié)方差分析。? （3）多維分類資料的卡方檢驗（CMH）? 對于效應指標為計數(shù)資料的研究，如果有重要的基線資料不均衡需要調(diào)整，可采用多維分類資料的卡方檢驗（CMH）?；€的臨床研究重要性：評價均衡性、實現(xiàn)均衡性、校正均衡性? 有條件收集效應指標的基線時，一定要收集。? 沒條件收集基線時（如獲取組織標本），則要有其他的相關(guān)資料、作為基線均衡的判斷。? 若在規(guī)范嚴格的設計下，仍出現(xiàn)基線不均衡，則可以進行協(xié)方差分析，作為補救措施。重復原則216。 重復包括足夠的樣本含量和重復試驗(或平行試驗)結(jié)果的可重現(xiàn)性兩個方面。216。 重復的主要作用在于控制和估計實驗(試驗)中的隨機誤差，使樣本的統(tǒng)計量更好地代表總體的參數(shù)。盲法原則? 盲法指在臨床試驗中研究者或受試者不知道試驗對象分配所在組接受的是試驗措施還是對照措施的試驗方法。? 盲法的目的是克服可能來自研究者或受試對象的主觀因素所導致的偏倚，但是在實施中通常存在一定程度的倫理問題，應注意其可行性。是指受試對象處于盲態(tài)。在實施一個試驗時，對于受試對象的分組或所施加的研究因素(如選用藥物)，只有研究者知道，而受試對象不知道，這樣可以避免來自受試者主觀因素所致的偏倚。指研究者和受試對象均處于盲態(tài)，目的在于減小來自兩者主觀因素所致的偏倚。是在臨床試驗中，當兩種處理(如藥物的劑型、給藥方法等)不能做到相同時，使試驗保持雙盲的一種技術(shù)。? 試驗藥與對照藥各準備一種安慰劑，試驗藥的安慰劑與試驗藥外觀相同，對照藥的安慰劑與對照藥外觀相同。? 試驗組的受試者服用試驗藥加對照組的安慰劑；對照組的受試者則服用對照藥加試驗藥的安慰劑。各藥和其安慰劑服用方法相同。因此從整個用藥情況來看，每個受試者所服用的藥物、每日次數(shù)、每次片數(shù)在外觀上或形式上都是一樣的，這就保證了雙盲法的實施。盲法實施216。 編制隨機分組表216。 根據(jù)不同組別將藥物編號分成兩部分216。 貼藥物標簽216。 混合將A、B組的兩種藥分別放置于不同房間。將A組的藥分別貼上A組的藥物編號，將B組的藥分別貼上B組的藥物編號。完成后，將兩個不同的房間的藥物混合起來，就形成了具有連續(xù)編號的藥物系列。隨機對照試驗設計的基本要素216。 研究對象216。 處理因素216。 效應指標 作為研究對象必須滿足以下條件：? ①對處理因素敏感。? ②對處理因素有比較穩(wěn)定的反應性。? ③可行性等。受試對象的選擇應有一定的標準：? 受試對象為患者時，應包括診斷標準(西醫(yī)診斷標準、中醫(yī)疾病診斷標準、中醫(yī)證候診斷標準)、納人與排除的標準；研究對象的三大標準216。 診斷標準：是指能夠正確診斷一個疾病或證候的現(xiàn)行公認標準，是研究對象納入的基本前提，又是保證研究質(zhì)量與真實性的基礎。分為西醫(yī)診斷標準、中醫(yī)病名診斷標準、中醫(yī)證候診斷標準。216。 納入標準：是指研究者根據(jù)研究目的制定符合其臨床研究的對象的標準。216。 排除標準：是指不應該被納入研究的受試者條件。其目的在于排除對治療方案（干預措施）的療效和安全性評估等研究結(jié)論有影響的因素。三大標準的目的是保證研究對象具有同質(zhì)性。 （干預措施）的設計? 亦稱實驗因素或研究因素，是根據(jù)不同的研究目的欲施加給受試對象的某種或某些因素，是研究者希望通過研究能夠科學地考察其作用大小的因素。? 處理因素的強度稱為水平，如以藥物、毒物作為處理因素，劑量、濃度、作用時間等就是水平。? 在臨床研究的全過程中，要抓住主要處理因素，區(qū)分處理與非處理因素。? 處理因素必須標準化。處理因素要始終保持不變，按一個標準進行實驗。? 如果實驗的處理因素是藥物，那么藥物的成分、劑型、含量、出廠批號、給藥時間、給藥途徑等必須保持不變，按一個標準進行實驗。? 如果實驗的處理因素是手術(shù)，那么就不能開始時不熟練，而應該在實驗之前使熟練程度穩(wěn)定一致。 3. 效應指標的設計? 是處理因素作用于受試對象所引起的反應強弱，它通過具體的效應指標來表達。效應指標的選擇應根據(jù)研究目的，結(jié)合專業(yè)知識，在儀器和試劑允許的條件下，選擇對說明實驗結(jié)論最有意義的客觀指標。效應指標選擇應注意以下幾點:? ①關(guān)聯(lián)性：效應指標與研究目的有本質(zhì)聯(lián)系。? ②客觀性：盡量選用客觀性強的指標。? ③靈敏性：盡量選用靈敏度高的指標。? ④精確性：包括準確度與精密度。研究效應指標的分類216。 主要指標和次要指標216。 結(jié)局指標和替代指標216。 安全性指標216。 衛(wèi)生經(jīng)濟學評價指標216。 軟指標主要指標和次要指標216。 主要指標是能夠為臨床研究目的提供可信證據(jù)的指標，應選擇易于量化、客觀性強的指標，并在相關(guān)研究領(lǐng)域已有公認的準則或標準。臨床研究如果能夠用結(jié)局指標作為判斷療效的標準，具有更高的論證強度。主要指標是樣本量估算的依據(jù)。216。 次要指標是指與研究主要目的有關(guān)的附加支持指標，也可以是與研究次要目的有關(guān)的指標。結(jié)局指標和替代指標216。 結(jié)局指標是指對病人影響最大、最直接、病人最關(guān)心、最想避免的臨床事件，包括疾病終點（如