【文章內(nèi)容簡介】 控結(jié)果和檢測結(jié)果判斷參數(shù)標(biāo)準(zhǔn)的可控性與穩(wěn)定性，分析是否存在偏差。. 灌封工序灌封本工序主要控制參數(shù)有：a. 灌封前可見異物； b. 灌封期間可見異物； c. 灌裝量； 以上參數(shù)中，灌封前可見異物、灌裝量和灌封收率等控制標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)一直沿用，未做過修訂；灌封期間可見異物檢查標(biāo)準(zhǔn)曾發(fā)生過兩次變更，一次是05年因國家標(biāo)準(zhǔn)改變，將灌封期間可見異物檢查的不合格率控制標(biāo)準(zhǔn)由**%變更為**%；另一次是11年企業(yè)為有效控制可見異物質(zhì)量問題，結(jié)合*******的GMP管理工作，將灌封期間可見異物檢查的不合格率控制標(biāo)準(zhǔn)由***%變更為**%。另因為利巴韋林注射液滅菌條件為110℃、30分鐘，F(xiàn)0值遠小于8，為確保滅菌后產(chǎn)品無菌合格，擬增加生產(chǎn)過程中的環(huán)境潔凈度成品的細菌內(nèi)毒素、微生物限度等為特殊監(jiān)控指標(biāo)。. 驗證記錄監(jiān)控項目評價方法認可標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果批號批號批號 灌封前可見異物在灌封開始前，由車間質(zhì)檢員將每臺機器6個針頭插入三角燒瓶，開啟灌封機取藥液約150 ml，在潔凈區(qū)質(zhì)檢室檢查可見異物。無可見異物 灌封期間可見異物由車間質(zhì)檢員在每臺機器上隨機抽檢取20支。在潔凈區(qū)質(zhì)檢室檢查可見異物。灌封開始抽一次,灌封期間每隔2小時抽一次?！?**% 灌裝量每臺機器每個針頭在灌封開始時抽檢一次。灌封期間，每臺機器每個針頭每隔2小時測一次，每次1支。由公司QA人員用同一支標(biāo)定過的注射器量取讀數(shù)。每支抽出量****ml 灌封室生產(chǎn)過程中潔凈度塵埃粒子、沉降菌檢測：灌封機開啟后一小時、四小時、八小時，在制定好的取樣點（見附圖1）上采集數(shù)據(jù)。塵埃粒子≥≤3520個/m3≥5um≤20個/m3沉降菌 ≤1個/皿 細菌內(nèi)毒素從十臺灌封機的第一盤產(chǎn)品和最后一盤產(chǎn)品中，各隨機抽取30支樣品，按利巴韋林注射液細菌內(nèi)毒素檢查法和微生物限度檢查法進行檢測細菌內(nèi)毒素＜ 微生物限度微生物限度＜1個/ml灌封收率實際灌封數(shù)（支）/***萬支≥*****% 灌封工序監(jiān)控項目及監(jiān)控結(jié)果附圖1： 塵埃粒子、沉降菌采樣點 圖例： 灌封機 采樣點1096782345253411←北 南→ 附表1： 灌封期間可見異物結(jié)果產(chǎn)品批號 批 號 批 號 批 號 時 分 時 分 時 分 時 分 時 分 時 分 時 分 時 分 時 分 時 分 時 分 時 分 時 分 時 分 時 分平均廢品率 平均廢品率平均廢品率附表2： 細菌內(nèi)毒素、微生物限度檢查結(jié)果監(jiān)控項目批 號批 號批 號細菌內(nèi)毒素第一盤最后一盤第一盤最后一盤第一盤最后一盤微生物限度第一盤最后一盤第一盤最后一盤第一盤最后一盤附表3： 灌封室塵埃粒子檢測結(jié)果( 批)檢測時間采樣點編號測試結(jié)果12平均≥≥5um≥≥5um≥≥5um 時 分12345 時 分12345 時 分 12345 灌封室沉降菌檢測結(jié)果( 批)檢測時間采樣點編號測試結(jié)果（個/皿） 時 分12345 時 分12345 時 分 12345 裝量檢查結(jié)果 產(chǎn)品批號： 灌封機裝量檢查結(jié)果機號針頭號開機檢查 時 分第一次 時 分第二次 時 分第三次 時 分第四次 時 分第五次時 分11234562123456312345641234565123456612345671234568123456912345610123456 根據(jù)監(jiān)控結(jié)果和檢測結(jié)果判斷參數(shù)標(biāo)準(zhǔn)的可控性與穩(wěn)定性，分析是否存在偏差。 本工序主要控制參數(shù)有：a. 設(shè)定滅菌溫度、b. 設(shè)定滅菌時間、c. 預(yù)熱時間、d. 最大載量、e. 裝載方式 以上參數(shù)，滅菌溫度、滅菌時間為批準(zhǔn)的工藝參數(shù)；預(yù)熱時間、最大載量、裝載方式為經(jīng)驗總結(jié)，生產(chǎn)一直沿用，未做過修訂。在實施以品種為單元的GMP管理工作中，通過自查發(fā)現(xiàn)，因滅菌過程中滅菌柜存在相對的冷點和熱點，冷點影響產(chǎn)品滅菌效果，熱點影響產(chǎn)品理化性質(zhì)，而現(xiàn)檢驗用樣品的取樣方法多為隨機取樣，可能存在質(zhì)量隱患。本次驗證一方面欲通過對滅菌工序主要控制參數(shù)的監(jiān)控，判斷參數(shù)標(biāo)準(zhǔn)的可控性，另一方面增加冷點處產(chǎn)品的無菌檢查，增加產(chǎn)品冷點和熱點處理化性質(zhì)的對比檢查，以分析滅菌過程對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，判斷是否需修訂檢驗用樣品的取樣規(guī)程。 滅菌工序監(jiān)控項目及監(jiān)控結(jié)果1監(jiān)控項目評價方法認可標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果批 號批 號批 號裝載方式車間質(zhì)檢員在每鍋產(chǎn)品裝鍋前查看分別放入2個專門設(shè)計的不銹鋼架子里，每個不銹鋼架子裝**層；****層按橫排*盤，縱排*盤排列。第**層（***）縱排*盤排列，合計*盤。2個不銹鋼架子共計***盤若不夠***盤，按橫排*盤，縱排*盤排列，最上層不夠*盤的，擺齊即可。第一鍋第一鍋第一鍋第二鍋第二鍋第二鍋第三鍋第三鍋第三鍋第四鍋第四鍋第四鍋第五鍋第五鍋第五鍋設(shè)定滅菌溫度和滅菌時間車間質(zhì)檢員在每鍋產(chǎn)品滅菌前查看程序設(shè)定。滅菌計時溫度 ℃停止進汽溫度 ℃啟動進汽溫度 ℃滅菌時間： 30分鐘第一鍋計時溫度第一鍋計時溫度第一鍋計時溫度停汽溫度停汽溫度停汽溫度進汽溫度 進汽溫度 進汽溫度 滅菌時間： 滅菌時間： 滅菌時間： 第二鍋計時溫度 第二鍋計時溫度 第二鍋計時溫度 停汽溫度 停汽溫度 停汽溫度 進汽溫度 進汽溫度 進汽溫度 滅菌時間： 滅菌時間： 滅菌時間： 第三鍋計時溫度 第三鍋計時溫度 第三鍋計時溫度 停汽溫度 停汽溫度 停汽溫度 進汽溫度 進汽溫度 進汽溫度 滅菌時間： 滅菌時間： 滅菌時間： 第四鍋計時溫度 第四鍋計時溫度 第四鍋計時溫度 停汽溫度 停汽溫度 停汽溫度 進汽溫度 進汽溫度 進汽溫度 滅菌時間： 滅菌時間： 滅菌時間： 第五鍋計時溫度 第五鍋計時溫度 第五鍋計時溫度 停汽溫度 停汽溫度 停汽溫度 進汽溫度 進汽溫度 進汽溫度 滅菌時間： 滅菌時間： 滅菌時間： 滅菌工