【文章內(nèi)容簡介】 銷售。希羅達(dá)具巧妙的結(jié)構(gòu)設(shè)計和獨特的活化機制，成功地提高了其抗腫瘤的特異性。 作為一種腫瘤內(nèi)激活的口服細(xì)胞毒性藥物，希羅達(dá)抗腫瘤選擇性高，特異性強，這與它在體內(nèi)特有的三步激活機制密切相關(guān)。希羅達(dá)口服后經(jīng)胃腸道完整地吸收，經(jīng)肝臟羧酸酯酶催化代謝為 5脫氧 5氟胞嘧啶核苷，然后經(jīng)肝臟和腫瘤細(xì)胞中的胞苷脫氨酶催化，轉(zhuǎn)化為 5′ 脫氧 5氟尿嘧啶，最后經(jīng)胸苷 磷酸化酶 (TP 該酶在腫瘤組織中濃度較高 )催化轉(zhuǎn)化為 5FU?？ㄅ嗨麨I及其代謝產(chǎn)物 5′DFCR 和 5′ DFUR 并不具有細(xì)胞殺傷性，此代謝過程最終產(chǎn)生的 5FU對腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生選擇性細(xì)胞毒作用。經(jīng)過這獨特的三步激活機制最后在到達(dá)腫瘤組織后轉(zhuǎn)化為 5FU 而發(fā)揮細(xì)胞毒作用，因而它對腫瘤具有高度選擇性和特異性，抗腫瘤作用明顯增強，而毒副作用大大減少。 希羅達(dá)活化過程中的最后一個酶 — TP 酶，是一個與腫瘤相關(guān)的血管生成因子；血小板衍化內(nèi)皮細(xì)胞生長因子，在希羅達(dá)選擇性的腫瘤活性中起關(guān)鍵作用。TP酶在大多數(shù)實體瘤的腫瘤組 織中濃度較高，尤其在乳腺癌、胃癌、結(jié)直腸癌、宮頸癌、卵巢癌中的濃度明顯高于正常組織。正因為這個濃度梯度 5′ DFUR 在正常組織中被轉(zhuǎn)化為 5FU 的機會就小，從而減少了 5FU 對正常組織的損傷，所以希羅達(dá)的抗瘤活性高，全身毒性反應(yīng)輕。有研究表明， TP 酶濃度高的腫瘤組織中微脈管密度也較高， TP 酶陽性與腫瘤轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。在 TP 酶陽性病例中血行轉(zhuǎn)移病例較多，提示血管增生與腫瘤預(yù)后密切相關(guān)， Sakamoto 等發(fā)現(xiàn) TP 的過表達(dá)與 5FU 前體藥物的化學(xué)敏感性降低有關(guān)。因此，許多學(xué)者認(rèn)為， TP 酶是重要的腫瘤預(yù)后因子之一。 據(jù)最新研究表明，分解代謝能間接控制用于合成代謝的氟尿嘧啶的利用度，也是氟尿嘧啶抗腫瘤活性的重要決定因素。 5FU 分解代謝中有一種很重要的酶— 二氫嘧啶脫氫 (DPD)，其在尿嘧啶和胸腺嘧啶以及氟尿嘧啶的分解代謝過程中，均為酶促反應(yīng)的限速酶，將 85%以上臨床給予的氟尿嘧啶經(jīng)過一個完全不可逆的酶促步驟轉(zhuǎn)化為非活性代謝產(chǎn)物。 DPD 富含于胃腸道肝及周圍血單核細(xì)胞中，口服吸收時的個體差異可能也歸因于胃腸道 DPD 水平的不同。有研究報道， DPD 活性正常的患者能迅速清除 5FU，其半衰期波動在 7177。 4— 13177。 7 分鐘之間，且60%90%以上注射劑量的 5FU 以 fluorolanine 形式排泄，有 1020%的 5FU以原形從尿中排泄。相反缺乏 DPD 的患者清除 5FU緩慢，其半衰期為 159 分鐘，且 90%以上的注射劑量的 5FU 以原形從尿中排泄。有報道認(rèn)為， TP 高表達(dá)和高TP/DPD 值是影響氟尿嘧啶治療敏感性的重要因素。因此，許多學(xué)者提出使用TP/DPD 比值來衡量患者對 5FU 類化療藥物的敏感程度的指標(biāo)，從而指導(dǎo)臨床用藥。 綜上所述，氟尿嘧啶類化療藥物從發(fā)現(xiàn)到現(xiàn)在已經(jīng)取得了長足的進步，新型藥物不斷出現(xiàn)，療效不斷提高，毒副作用不斷下 降，而且服用越來越方便、簡單。實現(xiàn)了眾多腫瘤患者在家里口服化療和安全化療的愿望。展望未來，我們相信在腫瘤的化療中氟尿嘧啶類藥物仍將具有很好的應(yīng)用前景。 第四節(jié) 卡培他濱臨床應(yīng)用研究進展 卡培他濱是新一代口服氟尿嘧啶類藥物，自 2020 年在中國上市以來，給無數(shù)腫瘤患者帶來了新的希望。為加強全球臨床經(jīng)驗交流，共同提高臨床腫瘤診治水平， 2020 年希羅達(dá)中國論壇于 2020 年 8月 8日至 9日在深圳隆重舉行。 本屆論壇由中國工程院院士孫燕擔(dān)任大會主席，上海羅氏制藥有限公司的周平山總經(jīng)理首先致開幕辭，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院沈 鎮(zhèn)宙教授和中國疾病預(yù)防控制中心孫新主任分別為大會致辭，共同回顧了中國腫瘤治療 50 年來的進展以及卡培他濱在胃腸道腫瘤和乳腺癌中的臨床應(yīng)用歷程。 1．繼往開來看氟尿嘧啶類藥物發(fā)展 中國臨床腫瘤學(xué)進展 作為我國腫瘤內(nèi)科的開創(chuàng)者和學(xué)科帶頭人，孫燕院士回顧了 50 年來中國臨床腫瘤學(xué)的進展。 根據(jù)我國的統(tǒng)計資料，近半個世紀(jì)以來，腫瘤在死亡原因的排名已經(jīng)從 60年代第 11位上升到現(xiàn)在的第 1位。孫燕院士特別提到，我國既有發(fā)達(dá)國家常見的腫瘤如肺癌和腸癌，也有發(fā)展中國家多見的腫瘤如胃癌，因此我國腫瘤的預(yù)防和治療策略應(yīng)以預(yù)防 為主、中西結(jié)合、加強高發(fā)區(qū)研究、開展基礎(chǔ)和臨床研究以及多學(xué)科綜合治療。 藥物治療將成為腫瘤治療中不可缺少的重要手段之一。新藥的涌現(xiàn)加速了腫瘤治療的發(fā)展， 2020 年， WHO 正式定義癌癥是可控制的慢性疾病。以卡培他濱為代表的口服化療藥物也改變了傳統(tǒng)的腫瘤治療模式，給患者帶來更多的生存益處，提高了患者的生活質(zhì)量。 孫燕院士在談到中國腫瘤未來的發(fā)展方向時，特別強調(diào)可以將中醫(yī)的理念融入分子靶向藥物治療中，一是“同病異治”，二是“異病同治”，例如卡培他濱不僅成功用于乳腺癌的治療，而且最近已被證實對于胃癌等多種癌癥的療效 ，給患者帶來更多的希望。 卡培他濱十年回眸 中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科劉云鵬教授介紹，回顧腫瘤藥物發(fā)展的歷史，新藥的出現(xiàn)不斷為患者帶來新的生存希望。 氟尿嘧啶類藥物是腫瘤治療的最基本藥物，但傳統(tǒng)的 5氟尿嘧啶（ 5FU）仍有一些缺點。自 60 年代初期被批準(zhǔn)單藥推注用于腫瘤治療以來，氟尿嘧啶類藥物不斷進行改進：一方面臨床醫(yī)生不斷用新的藥物與 5FU 組合來提高以 5FU為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案的療效，另一方面藥物學(xué)家為了提高氟尿嘧啶單藥的療效，而添加生化調(diào)節(jié)劑，改變用法為持續(xù)靜脈滴注以及改變劑型和改變結(jié)構(gòu)， 其中改變結(jié)構(gòu)直至出現(xiàn)口服藥物是近幾年氟尿嘧啶類藥物快速發(fā)展的重要階段。 從第一個改變劑型的替加氟開始，不斷改變結(jié)構(gòu)來提高療效的代表藥物是卡培他濱。卡培他濱是 5FU 的前體藥物，在 TP 酶在內(nèi)的一系列酶的作用下轉(zhuǎn)變?yōu)?FU，在腸黏膜、血液和骨髓正常組織中代謝為 5FU 的量較少，而在多數(shù)腫瘤細(xì)胞內(nèi)的濃度更高，同時該藥具有更寬的治療窗，即有效的血藥濃度的調(diào)節(jié)范圍更大。薈萃分析已顯示卡培他濱在胃腸道腫瘤領(lǐng)域優(yōu)于 5FU 的生存優(yōu)勢，另外 ,其口服給藥提高了生活質(zhì)量。而另一條氟尿嘧啶類藥物的發(fā)展途徑是以替吉奧為代表，通過 生化調(diào)節(jié)來提高療效并降低副作用。劉教授指出，替吉奧是復(fù)方制劑的改進從而模擬靜脈滴注，而卡培他濱是氟尿嘧啶真正的結(jié)構(gòu)改變，來提高腫瘤內(nèi)的藥物濃度。 卡培他濱作為新型口服氟尿嘧啶藥物，從 2020 年美國 FDA 和 2020 年歐洲藥品管理局（ EMEA）批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌開始，先后獲得英國國家健康與臨床優(yōu)化研究所（ NICE）和美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（ NCCN）權(quán)威指南的推薦，在全世界范圍已有多項大樣本研究證明其在胃癌、腸癌以及乳腺癌中具有生存獲益。而在我國，卡培他濱自 2020 年上市 10 年來，先后被批準(zhǔn)單藥和聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性 乳腺癌、直腸結(jié)腸癌的輔助治療和轉(zhuǎn)移性腸癌的一線治療，直至 2020 年被批準(zhǔn)用于晚期胃癌的一線治療。我們期待，未來氟尿嘧啶類藥物在腫瘤的治療中有更廣闊的應(yīng)用。此外，解放軍八一醫(yī)院秦叔逵教授介紹了卡培他濱在肝、膽、胰腫瘤的化療進展。南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院束永前教授則總結(jié)了卡培他濱在肺癌、前列腺癌等其他腫瘤治療中的進展。 2． 東西方結(jié)直腸癌治療進展 西方結(jié)直腸癌治療進展 英國倫敦芒特弗農(nóng)（ Mount Vernon）癌癥研究中心哈里森（ Harrison）教授回顧了以卡培他濱為基礎(chǔ)方案在結(jié)直腸癌輔助治療和晚 期一線治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，并介紹了其個人臨床經(jīng)驗。 在輔助治療領(lǐng)域， XACT 研究顯示，卡培他濱使無病生存（ DFS）期的絕對獲益提高了 %，總生存（ OS）期的絕對獲益也達(dá)到 %，證實卡培他濱的療效至少與 5FU/亞葉酸鈣（ LV）相似，且經(jīng)多元分析，卡培他濱單藥在 DFS 和 OS上更具優(yōu)勢。從 NO16968 研究安全性數(shù)據(jù)及與 5FU聯(lián)合方案的交叉比較結(jié)果來看，卡培他濱 +奧沙利鉑（ XELOX）的耐受性較好。在歐洲， XELOX 方案越來越多地被應(yīng)用于結(jié)直腸癌的輔助治療。優(yōu)劣性檢驗的 NO16968研究療效數(shù)據(jù)已在 2020年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ ESMO）會議上公布。 在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療上， NO16966 研究結(jié)果顯示，無論如何分組，聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐單抗， XELOX 與 FOLFOX 的 OS 期無差異，總體 3/4 級不良事件發(fā)生率相似，但 XELOX 的血液學(xué)毒性較少。此外，卡培他濱聯(lián)合伊立替康也是近來研究的熱點。法國 ACCORD13 研究比較了卡培他濱 +伊立替康（ XELIRI）或 FOLFIRI聯(lián)合貝伐單抗對轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的療效，無論 PFS 還是 OS均無顯著性差異。而且患者對 XELIRI 方案的耐受性較好， 3級腹瀉的發(fā)生率為 12%，與德國 AIO 研究中的腹瀉發(fā)生率相似。 Harrison 教授認(rèn)為，在輔助治療中，對高危Ⅱ期（ Dukes B）結(jié)直腸癌應(yīng)首選卡培他濱單藥或每周給藥的 5FU 方案，而對Ⅲ期（ Dukes C）患者應(yīng)綜合考慮卡培他濱單藥或 XELOX。對于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，也應(yīng)結(jié)合患者的一般情況、年齡、合并轉(zhuǎn)移灶情況選擇卡培他濱單藥或使用 XELOX、 XELIRI 等聯(lián)合方案。 我國結(jié)直腸癌治療：從傳統(tǒng)到多學(xué)科 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院蔡三軍教授從外科醫(yī)師的角度指出，結(jié)直腸癌的治療應(yīng)從以外科為主逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)槎鄬W(xué)科綜合治療。結(jié)直腸癌是我國的常見腫 瘤，早期診斷率較低，死亡率與歐美國家相比更有差距，其原因涉及到醫(yī)生、患者、醫(yī)療條件、經(jīng)濟狀況等多種因素。結(jié)直腸癌防治之路任重道遠(yuǎn)。 外科治療是結(jié)直腸癌的主要治療手段。從 1956 年到 1985 年，我國與國際治療水平相當(dāng)， 5 年生存率相差不大，但此后結(jié)直腸癌治療開始引入手術(shù)治療以外的其他綜合治療方法（如化療、放療、放化療等），我國與國際的差距增大，尤其在Ⅱ期、Ⅲ期患者中更明顯。因此綜合治療勢在必行。外科是治療的基礎(chǔ)，只能減少創(chuàng)傷、改善生活質(zhì)量、提高手術(shù)安全性，而改善生存主要還是要靠多學(xué)科綜合治療。 所謂綜合治療是根 據(jù)患者身心狀態(tài)、腫瘤部位、病理類型、侵犯范圍和發(fā)展趨勢，結(jié)合細(xì)胞、分子生物學(xué)改變，有計劃、合理地應(yīng)用現(xiàn)有治療手段，以最適當(dāng)?shù)慕?jīng)濟費用取得最好療效，最大限度改善患者生活質(zhì)量和生存期，并強調(diào)治療計劃前瞻性、規(guī)范化、個體化的概念。如在直腸癌輔助治療中，要加強劑量的規(guī)范，如卡培他濱劑量要根據(jù) NCCN 指南的推薦來給予。 大會主席北京腫瘤醫(yī)院顧晉教授在點評時談到，總體來說，結(jié)直腸癌是威脅世界的疾病。在我國，結(jié)直腸癌的治療方法也從非?？苹?qū)？苹D(zhuǎn)化，從外科為主治療走向綜合治療，在專科醫(yī)院和部分大型醫(yī)院，多學(xué)科綜合治療團 隊（ MDT）模式已經(jīng)形成，定期、定時、固定的專家團隊對結(jié)直腸癌的綜合治療進行討論，已經(jīng)成為一些醫(yī)院的常規(guī)模式。綜合治療關(guān)鍵在于多學(xué)科隊伍的建設(shè)和規(guī)范化運作，以盡快與國際接軌。 3． 漸行漸近 — 東西方胃癌化療的標(biāo)準(zhǔn)化進程 從澳洲標(biāo)準(zhǔn)看西方胃癌治療發(fā)展 澳大利亞奧斯?。?Austin）醫(yī)院特巴特（ Tebbutt）教授作為多項大型研究如 REAL ATTAX 等的參與者和設(shè)計者，從澳洲治療標(biāo)準(zhǔn)的西方角度綜述了進展期胃癌一線治療及早期胃癌輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)化進程。 在澳洲，表柔比星 +順鉑 +5FU（ ECF）是治療 進展期胃癌的標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)方案。REAL2 研究顯示，卡培他濱、奧沙利鉑分別非劣效于 5FU 和順鉑，表柔比星 +奧沙利鉑 +卡培他濱（ EOX）治療后的 OS 期達(dá) 個月，顯著優(yōu)于 ECF。在 ML17032試驗中，卡培他濱聯(lián)合順鉑（ XP）非劣效于 5FU 聯(lián)合順鉑（ FP）。對 REAL2和ML17032 的薈萃分析顯示，卡培他濱優(yōu)于 5FU，已成為進展期胃癌的基本藥物。在澳洲， EOX 已成為進展期胃癌治療新標(biāo)準(zhǔn)。 Tebbutt 教授認(rèn)為，另一口服氟尿嘧啶制劑 — 替吉奧復(fù)方制劑主要是通過替加氟轉(zhuǎn)換為 5FU 發(fā)揮作用。由于細(xì)胞色素 P450 2A6 基因在亞洲人和高加索人中具有不同的多態(tài)現(xiàn)象，導(dǎo)致替加氟轉(zhuǎn)化為 5FU 的活化率不同，因此全球替吉奧劑量尚不統(tǒng)一，尤其在西方人群中毒性較大。在最近公布的 FLAGS 研究中，替吉奧聯(lián)合順鉑與 5FU 聯(lián)合順鉑的 OS和無進展生存（ PFS）相似，未達(dá)到優(yōu)效性檢驗指標(biāo)。而卡培他濱在薈萃分析中被證實療效優(yōu)于 5FU。 2020 年美國臨床腫瘤學(xué)會（ ASCO）年會上公布的 ToGA 研究首次證實靶向藥物曲妥珠單抗用于進展期胃癌有生存益處。 Tebbutt 教授特別強調(diào)在該研究中，87%的醫(yī)師選擇 XP 方案作為常規(guī)化療方案。 雖然在亞洲進行的研究顯示，替吉奧單藥輔助治療胃癌可提高 3年生存率，但 Tebbutt 教授指出，研究僅納入了日本人群，而該藥對西方人群的療效尚缺乏大型研究的支持。 MAGIC 研究顯示，對可切除胃、低位食道癌，圍手術(shù)期化療可顯著改善 PFS 和 OS，因此目前在歐洲，圍手術(shù)期化療成為標(biāo)準(zhǔn)治療模式。 中國胃癌治療：百家爭鳴與東西合璧 中山大學(xué)腫瘤防治中心徐瑞華教授形象地采用“百家爭鳴”和“東西合璧”來概括中國胃癌治療情況。我國是胃癌的高發(fā)國家，無論從上海市還是中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院的統(tǒng)計資料來看，Ⅲ期、Ⅳ期患者比例超 過 70%。治療呈現(xiàn)多種方案并存、百家爭鳴的狀態(tài)，隨著多學(xué)科融合、國際交流的頻繁，治療方案趨于統(tǒng)一。老一代胃癌藥物以 5－ FU、順鉑、卡鉑、蒽環(huán)類為代表，以卡