【導(dǎo)讀】抗腫瘤藥物開發(fā)研究進(jìn)展及市場(chǎng)情況綜述?????????業(yè)產(chǎn)業(yè)化龍頭企業(yè)。該公司堅(jiān)持“以人為本、科技創(chuàng)新”的思想理念，貫徹落實(shí)。人的經(jīng)營(yíng)業(yè)績(jī)，2020年再創(chuàng)新高，創(chuàng)造了全年銷售收入億元的優(yōu)良業(yè)績(jī)。代也是日新月異。目前，----公司的原料藥產(chǎn)品只有諾氟沙星等4個(gè)品種，其中。前景較好的新藥上馬。要想使企業(yè)發(fā)展更高、更強(qiáng)、更快，新產(chǎn)品開發(fā)勢(shì)在必行。要是企業(yè)取得長(zhǎng)足發(fā)展的必由之路。該公司將卡培他濱等產(chǎn)品列為2020年原料。藥預(yù)選開發(fā)項(xiàng)目。為此，特委托本公司對(duì)包括卡培他濱在內(nèi)的原料藥新產(chǎn)品進(jìn)行。本公司迅速對(duì)卡培他濱技術(shù)及市場(chǎng)情況進(jìn)行了深入調(diào)研，公司2020年度研發(fā)項(xiàng)目的最終確定提供參考。

　　

【正文】 ，加入 2mol/L 鹽酸調(diào)至 pH ～ ，用二氯甲烷 (50ml 2)萃取，萃取相經(jīng)水洗、無水硫酸鈉干燥過夜，過濾，濾液濃縮至干，剩余物用乙酸乙酯 正己烷重結(jié)晶，得白色固體 1(， ％ )。 （ 4）工藝評(píng)價(jià) 此工藝的優(yōu)點(diǎn)：制備 3時(shí)，有文獻(xiàn)用 SnCl2 2H2O 作脫水劑，其毒性大、價(jià)格高，且重金屬錫會(huì)帶到下步反應(yīng)中，本工藝改用無水硫酸鎂，過濾即可除去，后處理簡(jiǎn)單；制 備 5時(shí)， NaBH4 與 4的投料摩爾比由 5∶ 1降低為 2∶ 1，收率與文獻(xiàn)相當(dāng)；制備 7 時(shí)，反應(yīng)時(shí)間由 16h 延長(zhǎng)至 24h，收率 ％ (β 構(gòu)型為主，少量α 構(gòu)型由于不參與后續(xù) Silyl 反應(yīng)，可方便去除 )；制備 8 時(shí)，文獻(xiàn)在硅烷化保護(hù)反應(yīng)中以六甲基二硅胺 (HMDS)作反應(yīng)試劑兼溶劑，反應(yīng)結(jié)束后不易蒸除，影響下步 Silyl 反應(yīng)的進(jìn)行，本研究改用甲苯做溶劑，用 當(dāng)量的 HMDS 進(jìn)行反應(yīng)，效果較好；制備 9 和 1時(shí)，將文獻(xiàn) [14]中的 20～ 5℃反應(yīng)溫度均改為 0℃，方便操作，易于工業(yè)化。改進(jìn)后的工藝總收率為 ％。 2．方法二： （ 1）工藝概述 1′ , 2′ , 3′ O三乙?；颂桥c硅醚化的 52 氟胞嘧啶縮合制備了 2′ , 3′ O二乙酰基 5′ 脫氧 5氟胞苷 (2)； 2 再與氯甲酸正戊酯反應(yīng)得到 2′ , 3′ O二乙酰基 5′ 脫氧 5氟 N4[ (戊氧基 )羰基 ]胞苷 (3)； 3 經(jīng)皂化合成了卡培他濱 (總產(chǎn)率 53% )。 （ 2）工藝過程 (1) 用自制的 1′ , 2′ , 3′ O三乙?；颂桥c硅醚化的 5氟胞苷縮合制備中間體 2′ , 3′ O二乙?；?5′ 脫氧 5氟氟胞苷 (2) ,以代替價(jià)格昂貴的 5′ 脫 氧 5氟胞嘧啶核苷； (2) 2 與氯甲酸正戊酯直接酰胺化得 2′ , 3′ O二乙?；?5′ 脫氧 5氟 N4[ (戊氧基 )羰基 ]胞苷 (3) ； 3 用氨氣 /甲醇皂化合成了 1。 （ 3）工藝實(shí)例 ① 2 的合成 在反應(yīng)瓶中加入六甲基二硅胺烷 30 mL， 5FU g(110 mmo1) ,攪拌使之形成懸浮液后加入甲苯 15 mL，回流反應(yīng) 2h。于 90℃以下減壓濃縮至干 ,攪拌下加入 1′ , 2′ , 3′ O三乙酰基核糖 26g(100 mmo1)和二氯甲烷 100 mL,冰浴 (0℃ )冷卻下滴加無水四氯化錫 6 mL 的二氯甲烷 (15 mL)溶液，滴畢，撤掉冰浴，于室溫反應(yīng)過夜。攪拌下慢慢向反應(yīng)瓶中加水 20 mL, 再用飽和 NaHCO3 溶液調(diào) pH 7～ 8；抽濾，濾餅用二氯甲烷 (4 10 mL)洗滌，合并濾液，用水洗滌，無水硫酸鎂干燥過夜，濃縮至干，殘余物用乙醇 ( 200 mL )重結(jié)晶得白色晶體 2 25g，收率 76% (以 1′ , 2′ , 3′ 2 三乙酰基核糖計(jì)算 ) 。 ② 3 的合成 在三口燒瓶中加入 2 25 g ( 76 mmo1)和吡啶 10 mL,攪拌下于 0℃～ 5℃滴加氯甲酸正戊酯 20g 的二氯甲烷 (30 mL)溶液 ,滴畢 ,于室溫反應(yīng) 4 h [ TLC 檢測(cè)，展開劑 : V (乙酸乙酯 ) ∶ V (環(huán)己烷 ) =4 ∶ 1 ]。加水 20 mL，攪拌 30 min 后用二氯甲烷 (4 70 mL)萃取，合并有機(jī)相，用水洗滌，無水硫酸鎂干燥過夜，減壓回收溶劑得 3 粗品 (無需精制直接用于下一步反應(yīng) )。 ③ 1 的合成 將 3粗品溶于甲醇 ( 50 mL )中 ,攪拌下于 0℃～ 5 ℃通入氨氣 (NH3 )反應(yīng) 3 h [ TLC 檢測(cè) ,展開劑 : V (CH2Cl2 ) ∶ V(CH3OH) = 9 ∶ 1 ]。減壓蒸去甲醇 ,加水50 mL,用氯仿 (3 50 mL)萃取 ,合并氯仿層 ,用水洗滌 3 次～ 4次 ,無水硫酸鎂干燥 ,減壓回收氯仿 ,殘余物用乙酸乙酯 丙酮重結(jié)晶得白色固體 1 g，收率% 。 （ 4）工藝評(píng)價(jià) 采用該合成方法 , 1 的總收率 (以 1′ , 2′ , 3′ O三乙酰基核糖計(jì)算 )提高到 53% ,且合成周期短，操作簡(jiǎn)便，成本較低，產(chǎn)品質(zhì)量易于控制，適合于大規(guī)模生產(chǎn)。 3．方法三： （ 1）工藝概述 以 5′ DFUR 為原料，經(jīng)過羥基保護(hù)、胺化、?；兔摫Ｗo(hù)等反應(yīng)制得目標(biāo)化合物。反應(yīng)式如下： （ 2）工藝過程 2′ ,3′ 二苯甲?；?5′ 脫氧 5氟 尿苷 (2)的制備：將化合物 1溶于干燥吡啶 ( KOH 干燥 )中 ,在 0℃下滴加苯甲酰氯，滴畢常溫?cái)嚢?，然后減壓蒸除吡啶 ,殘余物在乙酸乙酯和水中分配，有機(jī)相依次用稀鹽酸、飽和碳酸氫鈉溶液和飽和食鹽水溶液洗，干燥后蒸去大部分溶劑，冷卻后析出白色固體。固體用乙酸乙酯 石油醚重結(jié)晶得白色晶體，即為化合物 2，收率 71 %。 2′ , 3′ 二苯甲?；?5′ 脫氧 5氟 胞苷 (3)的制備：將二甲胺基吡啶懸浮于乙腈和吡啶中 ,10℃下滴加三氯氧磷。將此混合物常溫?cái)嚢?1h 后 ,在 5℃以下滴入化合物 2 和乙腈制 成的溶液，滴畢常溫?cái)嚢?3h。然后在 10℃下向此溶液中滴加濃氨水，常溫?cái)嚢?1h，減壓蒸去溶劑，殘余物在乙酸乙酯和水中分配，有機(jī)相依次用稀鹽酸、飽和碳酸氫鈉溶液和飽和食鹽水溶液洗，干燥后蒸去大部分溶劑，冷卻后析出白色固體。固體用乙酸乙酯 石油醚重結(jié)晶精制得白色片狀晶體 ,即為化合物 3，收率 66%。 化合物（ 4）的制備：將化合物 光氣、甲苯置入反應(yīng)瓶中，回流 1 h，滴加相應(yīng)的醇，再反應(yīng) 1h，蒸干溶劑后即得化合物 4 粗品 (無需進(jìn)一步純化 )，將粗品 4溶于甲醇中 ,在冰浴下滴加甲醇鈉 甲醇溶液 ,攪拌 1h 后用醋酸調(diào)節(jié) pH至7 ,減壓蒸去甲醇后柱色譜純化制得目標(biāo)化合物 4。 （ 3）工藝實(shí)例 ① 2′ ,3′ 二苯甲酰基 5′ 脫氧 5氟 尿苷 (2)的制備 將 2416 g (100 mmol) 化合物 1 溶于 150 mL 干燥吡啶 ( KOH 干燥 ) 中，在0℃下滴加苯甲酰氯 35 g (250 mmol)，滴畢常溫?cái)嚢?5h ，然后減壓蒸除吡啶，殘余物在乙酸乙酯和水中分配，有機(jī)相依次用稀鹽酸、飽和碳酸氫鈉溶液和飽和食鹽水溶液洗，干燥后蒸去大部分溶劑，冷卻后析出白色固體。固體用乙酸乙酯石油醚重結(jié)晶得白色晶體 3211g ,即為化合物 2。 ② 2′ , 3′ 二苯甲?；?5′ 脫氧 5氟 胞苷 (3)的制備 將 1910 g (155 mmol)二甲胺基吡啶懸浮于 120 mL 乙腈和 1216 mL (15515 mmol) 的吡啶中， 10℃下滴加 1414 g (9318 mmol) 三氯氧磷。將此混合物常溫?cái)嚢?1h 后，在 5℃以下滴入 14112 g(3111 mmol)化合物 2 和 80 mL 乙腈制成的溶液，滴畢常溫?cái)嚢?3 h 。然后在 10℃下向此溶液中滴加 75 mL 濃氨水，常溫?cái)嚢?1 h ，減壓蒸去溶劑，殘余物在乙酸乙酯和水中分配，有機(jī)相依次 用稀鹽酸、飽和碳酸氫鈉溶液和飽和食鹽水溶液洗，干燥后蒸去大部分溶劑，冷卻后析出白色固體。固體用乙酸乙酯 石油醚重結(jié)晶精制得白色片狀晶體 913g , 即為化合物 3 。 ③ 化合物（ 4）的制備 將 110 g(212 mmol)化合物 0175 g(215 mmol)光氣、 40 mL 甲苯置入反應(yīng)瓶中，回流 1 h ，滴加相應(yīng)的醇 (5 mmol)，再反應(yīng) 1 h，蒸干溶劑后即得化合物 4 粗品 ( 無需進(jìn)一步純化 ) , 將粗品 4 溶于 30 mL 甲醇中 ,在冰浴下滴加 1 mL 2 mol/ L 甲醇鈉 甲醇溶液，攪拌 1 h 后 用醋酸調(diào)節(jié) pH至 7 ，減壓蒸去甲醇后柱色譜純化制得目標(biāo)化合物。 4．方法四： （ 1）工藝概述 經(jīng)酰化保護(hù)的 D核糖與硅醚化的 5氟胞嘧啶反應(yīng)，生成中間產(chǎn)物三苯甲酰5氟胞苷（ 4），后者經(jīng)皂化、形成酮縮、碘化、氫解及水解等反應(yīng)合成了 5氟脫氧胞苷，最后與正戊基氯甲酸酯反應(yīng)生成卡培他濱。結(jié)果以 D核糖為起始原料經(jīng) 8步反應(yīng)合成卡培他濱。反應(yīng)式如下： （ 2）工藝過程 以 D核糖（ 2）為起始原料，經(jīng)?；?1乙酰三苯甲酰核糖（ 3）。本工藝采用無水四氯化錫作縮合劑，使異構(gòu)體的量低于 5%，重結(jié)晶很容易將其除去，采用 Nahar 報(bào)道的微波加熱的方法，由化合物 9 一步合成目標(biāo)化合物 1。 （ 3）工藝評(píng)價(jià) 該合成方法工藝簡(jiǎn)便、條件溫和、原料易得，減少了核糖羥基的保護(hù)和去保護(hù)反應(yīng)，簡(jiǎn)化了操作方法，明顯地提高了收率，總收率提高為 22℅，適于工業(yè)制備。副產(chǎn)物型 5氟胞苷量降低為 5%，且易除去。 5．方法五： （ 1）工藝概述 以 5’ DFUR( 商品名氟鐵龍 , Furtulon) 為起始原料 , 通過 5’ DFUR 嘧啶環(huán)上 4位的氧被氨基取代并進(jìn)行酰胺化，目標(biāo)化合物一般合成反應(yīng)式見下圖： （ 2）工藝實(shí)例 ① 5’ 脫氧 5 氟嘧啶肟的合成 將去氧氟尿苷 ( ,) 、乙醇 250mL 投于三口燒瓶中 , 室溫?cái)嚢?, 并加入鹽酸羥胺 ( , ) 與 15mL 水溶液 , 攪拌下滴加氫氧化鈉 ( 6g, ) 和 25mL 的水溶液。升溫?cái)嚢柚粱亓?, 保溫 小時(shí)。最終反應(yīng)液變?yōu)闇\黃色 , 減壓濃縮 , 冷凍析晶 , 抽濾 , 70℃干燥得白色片狀物 , 產(chǎn)率為%。 ( 無須精制 , 直接進(jìn)入下一步反應(yīng) ) 。 ② 5’ 脫氧 5 氟胞嘧啶苷的合成 取上述粗品 ( 26g, ) 、 100mL 水一起加入 500mL 三口燒瓶 , 并置冰水浴中用磁力攪拌器攪拌 , 倒入 2N HCl 250mL, 少量多次加入鋅粉 ( 10g, ) , 攪拌反應(yīng)過夜。次日 , 抽濾 , 加碳酸鈉溶液調(diào) pH至堿性 , 冷卻 , 快速抽濾 , 得濾液并用 2N HCl 調(diào) pH 至 3～ 4。減壓濃縮 , 析晶 , 抽濾 , 70℃干燥得白色針狀物 ,產(chǎn)率為 %。 ③ 5’ 脫氧 5 氟胞嘧啶丙叉衍生物的制備 將上述粗品 ( 13g, ) 、 500mL三口燒瓶中 , 加入 75mL丙酮 , 原甲酸三乙酯 7mL, 于 57～ 58℃恒溫?cái)嚢?14小時(shí) , 并用分水器不斷分離除去水。用 TLC( 乙酸乙酯∶甲醇 =3∶ 1) 檢測(cè)反應(yīng)程度 ,最終反應(yīng)液顏色為黃色。冷卻 , 抽濾 , 殘?jiān)帽礈?,濾液減壓回收丙酮 , 濃縮液析晶。將晶體 65℃干燥 , 得白色粉末 , 產(chǎn)率為 %。 ④ 5’ 脫氧 5 氟 N( 戊氧基 ) 胞嘧啶丙叉衍生物的合成 取 5( , ) 、無水碳酸鉀 5g, 無水吡啶 45mL 加入 500mL 三口燒瓶中 , 在冰水浴中滴加 氯甲酸正戊酯與 20mL 吡啶混合液 , 緩慢升溫至60℃ ,恒溫?cái)嚢?4小時(shí) ,并用 TLC( 乙酸乙酯∶甲醇 =4∶ 1) 檢測(cè)反應(yīng)程度。冷卻 , 抽濾 , 濾液減壓濃縮至稠狀物 6。 ⑤ N4 戊氧碳酰 5’ 脫氧 5 氟胞嘧啶的合成 將上述稠狀物溶于 45mL 二氯甲烷中，并加 75mL 水，用 2%～ 3%HBr 水溶液調(diào)pH至 2 左右，再加 2～ 3粒干凈的沸石于 250mL 三口燒瓶中 , 60～ 70℃保溫 6小時(shí)以上。過濾 , 減壓濃縮 ,冷凍析晶 ,得白色針狀結(jié)晶 , mp: 110～ 115℃ [6],總收率為： %。 卡培他濱生產(chǎn)技術(shù)發(fā)展趨勢(shì) 卡培他濱產(chǎn)品專利即將于 2020 年到期，因此，近年來國(guó)內(nèi)外技術(shù)工作者對(duì)卡培他濱生產(chǎn)技術(shù)的仿制研究呈現(xiàn)出一定的熱度?？偟膩碇v，卡培他濱生產(chǎn)技術(shù)的發(fā)展表現(xiàn)出以下三個(gè)方面的趨勢(shì)：一是，合成路線越來越多，主要原材料廉價(jià)易得的路線具有更強(qiáng)的競(jìng)爭(zhēng)力；二是，采用無毒或低毒原材料的環(huán)保型工藝路線頗受歡迎；三是，加快反應(yīng)速度、縮短反應(yīng)時(shí)間，簡(jiǎn)化操作步驟是技術(shù)工業(yè)化的迫切愿望；四是，新型催化劑的合理應(yīng)用對(duì)提高收率，降低成本意義重大。隨著研究的不斷深入，我們相信，更具學(xué)術(shù)價(jià) 值和經(jīng)濟(jì)價(jià)值的更先進(jìn)的卡培他濱生產(chǎn)技術(shù)將不斷涌現(xiàn)。 抗腫瘤藥物開發(fā)研究進(jìn)展及市場(chǎng)情況綜述 第一節(jié) 國(guó)際抗腫瘤藥物開發(fā)研究進(jìn)展 從 2020 年起，全球死于癌癥的總?cè)藬?shù) 70 多年來首次出現(xiàn)下降的趨勢(shì)，象乳腺癌、宮頸癌和結(jié)直腸癌等這些常見腫瘤，在得到及早發(fā)現(xiàn)和根據(jù)最佳證據(jù)治療時(shí)可以獲得很高的治愈率。而今，抗腫瘤藥物的研發(fā)與上市速度明顯加快，基因靶向治療藥物屹然成為最耀眼的“明星”。 癌癥的發(fā)生是一個(gè)慢性過程，從正常到非典型性增生，再到癌變，一系列的變化過程中，基因和細(xì)胞因子在很多環(huán)節(jié)上有調(diào)控作用，針對(duì)這些環(huán)節(jié)開 發(fā)預(yù)防藥物，也是抗腫瘤藥物的一個(gè)研究方向。人類經(jīng)過幾十年來的不懈努力，對(duì)惡性腫瘤的藥物治療已有了巨大的進(jìn)步。現(xiàn)代科學(xué)，特別是生命科學(xué)的迅猛發(fā)展，正在逐步揭示惡性腫瘤的發(fā)生本質(zhì)，抗腫瘤藥物研究已進(jìn)入一個(gè)新的階段。靶向治療、基因治療等藥物的研究成功，表明繼續(xù)尋找有新作用機(jī)制及獨(dú)特化學(xué)結(jié)構(gòu)的細(xì)胞毒藥物仍有重要意義。新型抗腫瘤藥物如生長(zhǎng)因子抑制劑、腫瘤血管生成抑制劑、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、