【正文】 痛,理論上又不影響COX1的胃腸道保護(hù)活性。然而,COX2抑制劑潛在的心血管毒性被日益重視3。在規(guī)避服用NSAID后胃腸道并發(fā)癥方面,指南對(duì)一些高危人群(包括高齡、長期服用NSAID及消化性潰瘍病等患者)明確提出需進(jìn)行用藥前評(píng)估。同時(shí)指出,對(duì)于胃腸道風(fēng)險(xiǎn)較高的患者,應(yīng)予以傳統(tǒng)NSAID聯(lián)合胃腸道保護(hù)劑,或給予選擇性COX2抑制劑。然而由于選擇性COX2抑制劑在胃腸道方面獲益仍然不確定,是否值得去冒一定的心血管風(fēng)險(xiǎn),仍然需要進(jìn)一步研究。傳統(tǒng)NSAID不同程度地同時(shí)抑制COX1和COX2,這與內(nèi)鏡下胃腸道潰瘍和嚴(yán)重上消化道并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。但傳統(tǒng)NSAID致潰瘍特性在很大程度上與其抑制胃黏膜COX1的能力有關(guān),不同傳統(tǒng)NSAID致胃腸毒性有明顯差異。NSAID的胃腸道風(fēng)險(xiǎn)COX的兩種同工酶COX1和COX2,啟動(dòng)花生四烯酸代謝為前列腺素。前列腺素PGI2對(duì)胃細(xì)胞有保護(hù)作用。所有傳統(tǒng)NSAID不同程度地同時(shí)抑制COX1和COX2,從而減少前列腺素PGI2的合成。這導(dǎo)致胃腸道潰瘍和上消化道并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)增加。最近的3項(xiàng)研究指出,某些傳統(tǒng)NSAID有較高的胃腸道風(fēng)險(xiǎn)4,5,6(表1)?？傮w來看,關(guān)于傳統(tǒng)NSAID的胃腸道風(fēng)險(xiǎn)排名,布洛芬最低,雙氯芬酸和萘普生居中,吡羅昔康最高。有些措施可以用來減少NSAID胃腸毒性。首先,如果情況允許,可以使用胃腸道并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)低的NSAID避免并發(fā)癥的發(fā)生,例如布洛芬。第二,使用最小有效劑量的傳統(tǒng)NSAID可以降低并發(fā)癥的發(fā)生率。傳統(tǒng)NSAID的鎮(zhèn)痛特性具有“天花板效應(yīng)”,即較大劑量的鎮(zhèn)痛劑并不增強(qiáng)鎮(zhèn)痛效果,卻帶來更多的副作用。第三,對(duì)于高危人群,可以聯(lián)合抗?jié)冎委?。在Silverstein等的研究中7,接受傳統(tǒng)NSAID持續(xù)治療的8843例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者被隨機(jī)分為兩組,一組給予每日200μg米索前列醇,另一組給予安慰劑。與后者相比,前者發(fā)生嚴(yán)重胃腸并發(fā)癥的相對(duì)危險(xiǎn)降低了40%。指南指出,對(duì)于胃腸道風(fēng)險(xiǎn)較高的患者,應(yīng)給予傳統(tǒng)NSAID聯(lián)合胃腸道保護(hù)劑治療,或者給予選擇性COX2抑制劑。之所以在順序上將傳統(tǒng)NSAID置于選擇性COX2抑制劑之前,一方面因?yàn)?傳統(tǒng)NSAID聯(lián)合胃腸道保護(hù)劑的用藥策略更具藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)。一項(xiàng)研究對(duì)老年OA患者長期服用不同類型NSAID的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)進(jìn)行了對(duì)比。結(jié)果顯示,無論是否具有胃腸道風(fēng)險(xiǎn)及是否聯(lián)用阿司匹林,傳統(tǒng)NSAID比選擇性COX2抑制劑更具藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)。另一方面,這樣的用藥選擇可以規(guī)避選擇性COX2抑制劑引發(fā)的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。NSAID的心血管風(fēng)險(xiǎn)在規(guī)避服用NSAID后心血管并發(fā)癥方面,指南對(duì)一些高危人群,包括高齡、心腦血管疾病等患者明確提出需進(jìn)行用藥前評(píng)估2。治療劑量的COX2抑制劑被認(rèn)為是僅抑制COX2,不抑制COX1。僅抑制COX2所帶來的問題是破壞了機(jī)體代謝平衡,致使動(dòng)脈壁受損并引起血液凝集8。當(dāng)COX2被抑制后,來自花生四烯酸的PGI2合成減少,而白介素B4和血栓素A2(TXA2)產(chǎn)生增多。PGI2有舒張血管和抗凝集的作用,而血栓素(TXA2)有收縮血管和促凝集的作用。這一平衡的傾斜使血栓素的作用無以對(duì)抗,導(dǎo)致心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)增加。來自幾項(xiàng)大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和不同選擇性COX2抑制劑的流行病學(xué)研究證明,選擇性COX2抑制劑增加了心肌損傷和卒中風(fēng)險(xiǎn)9,10。這一結(jié)論隨后導(dǎo)致了羅非昔布和伐地昔布在全球撤藥。而如今仍然在臨床上使用的塞來昔布也存在較高的心血管風(fēng)險(xiǎn)。APC研究11將2035例結(jié)直腸腺瘤患者隨機(jī)分組,以安慰劑或大劑量塞來昔布(200mg/d或400mg/d)進(jìn)行對(duì)照。結(jié)果表明與安慰劑相比,塞來昔布劑量為200mg/,400mg/。NSAID用藥策略NSAID胃腸道和心血管系統(tǒng)的不良反應(yīng)對(duì)公眾健康具有一定影響,改變了醫(yī)護(hù)人員對(duì)患者的教育和對(duì)部分疼痛相關(guān)疾病的治療策略。整體看來,任何用藥策略都應(yīng)基于“提供有效的疼痛控制與優(yōu)化胃腸道保護(hù)”來開展,同時(shí)應(yīng)在評(píng)估心血管和胃腸道風(fēng)險(xiǎn)后才開始NSAID或COX2抑制劑治療。國際指南12,13推薦,醫(yī)師開具處方NSAID時(shí)要權(quán)衡患者利益與危險(xiǎn)因素,對(duì)于沒有胃腸道和心血管風(fēng)險(xiǎn)的患者,可以采用胃腸道風(fēng)險(xiǎn)較低的傳統(tǒng)NSAID,如布洛芬。對(duì)于有胃腸道風(fēng)險(xiǎn)但沒有心血管風(fēng)險(xiǎn)的患者,可以考慮應(yīng)用胃腸道風(fēng)險(xiǎn)較低的傳統(tǒng)NSAID聯(lián)合胃腸道保護(hù)劑,或者選擇性COX2抑制劑。對(duì)于有心血管風(fēng)險(xiǎn)但沒有胃腸道風(fēng)險(xiǎn)的患者,應(yīng)避免使用選擇性COX2抑制劑。如同時(shí)有胃腸道和心血管風(fēng)險(xiǎn),英國臨床優(yōu)化研究所(NICE)建議不要優(yōu)選選擇性COX2抑制劑,在權(quán)衡利益與風(fēng)險(xiǎn)后,須謹(jǐn)慎使用傳統(tǒng)NSAID或選擇性COX2抑制劑。(賈曄輝整理)參考文獻(xiàn):。45:,2003。163:,。312:,。315:,。158:,。123:。330:,。343:,。352:,。352:。doi:(~)(~)(~)(~)(~)(~)(~)(~)(~)(~)(~)(~)(~)(~)(~)(~)(~)注:表中前2項(xiàng)研究是以布洛芬作為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較,第3項(xiàng)研究是將各類NSAID藥物的胃腸道風(fēng)險(xiǎn)與未用藥比較專家意見：風(fēng)濕的治療應(yīng)本著藥物治療為主，理療(如：針灸、按摩、推拿等)為輔的策略，患者除服用藥物以外，日常生活中的保健保養(yǎng)也很重要，如晚飯后多散步，平常多運(yùn)動(dòng)等等，這些對(duì)于患者的恢復(fù)均有很好的幫助。長期服用西藥對(duì)身體可能產(chǎn)生較大副作用，如患者產(chǎn)生藥物依賴性，應(yīng)盡量酌減西藥的使用，采用中藥治療如中國醫(yī)科大學(xué)研制的中藥華佗脈通，可取得較為顯著的療效。另外，治愈后在日常生活中還需經(jīng)常注意保健和保養(yǎng)，以免復(fù)發(fā)。專家意見：生物制劑作為精確的靶向治療藥物,在很多自身免疫性疾病中取得了良好療效。2007年11月611日,在美國波士頓舉行的第70屆美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)年會(huì)上,共發(fā)表了與生物制劑有關(guān)的文章數(shù)百篇,尤其是腫瘤壞死因子(TNF)抑制劑在風(fēng)濕疾病中的應(yīng)用及臨床經(jīng)驗(yàn)仍是本次大會(huì)的熱點(diǎn)之一。英夫利西單抗長期療效由于抗TNF的生物制劑上市已經(jīng)多年,因此目前關(guān)注的重點(diǎn)已從上市初期對(duì)中、重度活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)的療效研究,逐漸轉(zhuǎn)移向TNF生物制劑的早期、長期使用和對(duì)幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(JIA)療效和安全性的觀察上。其中備受關(guān)注的是在荷蘭進(jìn)行的為期8年的BeSt研究。BeSt研究共納入508例新發(fā)病(病程2年以內(nèi))的活動(dòng)性RA患者,他們被隨機(jī)分為4組:①連續(xù)使用單劑緩解病情的抗風(fēng)濕藥物(DMARD)治療。②上臺(tái)階的DMARD聯(lián)合治療。③起始聯(lián)用糖皮質(zhì)激素(GC)和DMARD治療。④起始聯(lián)用甲氨蝶呤(MTX)和英夫利西單抗(類克)治療。1至3組患者如果治療無效[病情活動(dòng)指數(shù)(DAS)amp。gt。]則轉(zhuǎn)入第4組。如果DAS≤,則類克逐漸減量至停藥。結(jié)果顯示,共有86例RA患者由前3組轉(zhuǎn)換至第4組,而起始即接受MTX+類克治療的患者為120例。2年后,起始即在第4組治療患者的健康評(píng)定問卷(HAQ)評(píng)分改善明顯優(yōu)于后轉(zhuǎn)入第4組的患者(Pamp。lt。)。第4組患者因病情持續(xù)改善可以停止類克治療的患者例數(shù)明顯多于轉(zhuǎn)換治療組(56%對(duì)15%,Pamp。lt。)。兩組中類克治療無效者分別為25%和28%。2年后兩組的X線片改善情況結(jié)果顯示,類克治療前放射線進(jìn)展(SHS),。,。4年后類克+MTX組共有113例患者,其中61例在平均用藥13個(gè)月后成功停用類克并保持DAS≤,其中20例成功停用所有的抗風(fēng)濕治療。至第4年20例中4例因DAS升高而重新使用MTX,另4例重新使用類克。30例類克+MTX治療失敗。上述結(jié)果提示,早期使用類克療效更佳,主要表現(xiàn)在病情和生活質(zhì)量改善方面,而且早期用藥成功停藥率更高。TNF抑制劑除了對(duì)中、重度RA有良好的療效外,還可顯著改善強(qiáng)直性脊柱炎(AS)患者外周關(guān)節(jié)癥狀及葡萄膜炎和極早期AS的病情。英夫利西單抗安全性抗TNF生物制劑除了具有肯定的療效外,還具有良好的安全性。在接受TNF抑制劑治療長達(dá)10年的病例中,除藥物不良反應(yīng)、感染及淋巴瘤的發(fā)生率有一定增高外,未發(fā)現(xiàn)新的毒副作用。法國一項(xiàng)研究表明,3種不同TNF抑制劑(類克、依那西普和阿達(dá)木單抗)均可引發(fā)淋巴瘤,但發(fā)生率不高。除過敏反應(yīng)外,常見的不良反應(yīng)為感染,包括普通細(xì)菌感染、真菌感染和結(jié)核等。日本一項(xiàng)研究對(duì)20032004年間接受MTX+類克治療的5000例患者進(jìn)行了安全性監(jiān)測,患者的隨診時(shí)間至少達(dá)6個(gè)月。結(jié)果顯示,類克的總有效率超過90%,%,%。14例結(jié)核感染患者的X線片顯示,10例(71%)患者有陳舊性結(jié)核,2例(14%)正常,2例(14%)未接受檢查。這些患者接受結(jié)核預(yù)防用藥后感染得到控制。該結(jié)果提示,在日本使用類克出現(xiàn)的結(jié)核感染率較低,加強(qiáng)篩查和預(yù)防性治療可進(jìn)一步減少結(jié)核感染的不良反應(yīng)。從依那西普上市后到2006年6月的資料顯示,6913例RA患者中,北美地區(qū)未出現(xiàn)1例結(jié)核病例,北美以外地區(qū)出現(xiàn)結(jié)核2例,另有69例出現(xiàn)PPD(+),經(jīng)抗結(jié)核的預(yù)處理后均轉(zhuǎn)陰。一項(xiàng)有關(guān)3種TNF抑制劑對(duì)生育影響的資料表明,從TNF抑制劑上市到2005年12月,共有41位母親在懷孕的某個(gè)階段因接受TNF抑制劑治療而產(chǎn)下先天畸形嬰兒(依那西普治療者22例,類克治療者19例),不少患兒具有2種以上先天缺陷,其中最常見的缺陷是心臟異常。41位母親中有24例無RA以外的合并疾病。抗TNF生物制劑尤其是TNF抑制劑在RA中應(yīng)用比較廣泛,其在改善關(guān)節(jié)病癥狀和X線進(jìn)展方面的療效確切。目前,其不良反應(yīng)并未超過現(xiàn)有DMARD的不良反應(yīng)。中國大約有500萬RA患者,而目前RA的治療仍以傳統(tǒng)DMARD為主,隨著類克等TNF生物制劑在國內(nèi)的先后上市,這類藥物將帶領(lǐng)風(fēng)濕病治療進(jìn)入新紀(jì)元。文獻(xiàn)檢索瀏覽器可以免費(fèi)下載論文的瀏覽器