【文章內(nèi)容簡介】 件，以及是否給各中心、申辦者、SFDA報告）n 整理研究者文檔資料（注冊要求文件） 拜訪后n 報告、隨訪和回饋（報告要有一個固定格式）需要調(diào)整拜訪頻度的原因n 試驗中心的表現(xiàn)：一貫表現(xiàn)好的中心可以減少拜訪頻度。n 研究者變更：對新研究者培訓(xùn)。n 受試者入組速度：（如果過快要隨時注意拜訪；如果過慢，可能有入組困難。）n 中心出現(xiàn)特殊問題：有些發(fā)現(xiàn)問題，在解決不理想時，應(yīng)該增加拜訪頻度。n 嚴重不良事件：通常在出現(xiàn)死亡時，應(yīng)立即到中心。n 方案的修訂：增加拜訪，確保研究者知曉并執(zhí)行。n 試驗長度：長期試驗頻度小，短期試驗頻度大。n 試驗階段：入組、治療和隨訪應(yīng)調(diào)整拜訪頻度。n 患者和CRF的數(shù)量：決定周期拜訪的頻度。不良事件監(jiān)查搞清不良事件定義病人或臨床試驗受試者接受一種藥品后出現(xiàn)的不良醫(yī)學(xué)事件，但不一定與治療有因果關(guān)系。不良事件的評估n 試驗藥物n 實驗室檢查結(jié)果n 查體 記錄不良事件n 記錄不良事件n 嚴重不良事件的報告：檢查不良事件電話記錄和傳真?zhèn)鞒鰰r間。n 不良事件的處理：要告訴研究者，發(fā)生不良事件時首先要熱情救治。n 破盲n 不良事件的治療費用：在病人利益受到干擾時，要給予一定的治療費用。試驗文件檢查清單n 研究者簡歷n 倫理委員會批文（呈遞文件、方案修訂、嚴重不良事件報告）n 聯(lián)系文件（研究者和申辦者）：根據(jù)申辦者處的文檔檢查對應(yīng)的研究者處文檔。n 知情同意書（空白，特別是已填寫的）n 方案（原始簽字方案和所有修訂方案）n 研究者手冊n 試驗藥物運送和分發(fā)記錄n CRF（空白和完成簽字的）n 嚴重不良事件報告（表格、報告）n 試驗進展n 實驗室證書和正常值范圍n 監(jiān)查報告、電話監(jiān)查報告、監(jiān)查登記表n 費用管理和登記應(yīng)對重要稽查和視察申辦者和研究者應(yīng)做的工作n 通過研究者獲知視察的信息，盡可能幫助研究者作好相應(yīng)的準備。n 應(yīng)幫助研究者了解視察員/稽查員關(guān)心的問題。n 準備所有視察員要求的臨床試驗文件、研究文檔。n 幫助主要研究者熟悉需向視察員介紹研究背景、解釋試驗?zāi)康?、計劃受試者人?shù)、試驗方法及步驟。n 試驗人群、嚴重不良事件、退出人群等。視察員/稽查員會關(guān)注試驗方案的全過程n 研究者是否熟悉方案；是否制定了保證依從性的措施；是否按方案要求獲得臨床試驗數(shù)據(jù)；是否依從方案實施各步驟檢查。n 受試者是否簽署知情同意書后參加試驗。n 確定參加人員的資格及對方案實施的培訓(xùn)。n 研究者是否了解并熟悉試驗藥品的性質(zhì)及安全性；試驗藥品管理制度。n 試驗方案要求的檢查設(shè)備的視察。n 隨機抽查CRF與原始資料進行比較。n CRF是否按規(guī)定及時填寫，受試者不良事件的隨訪及治療，嚴重不良事件的報告。n 雙盲試驗的破盲情況；偏態(tài)數(shù)據(jù)的核實及說明。第八部分 試驗后監(jiān)查員的責任及工作要點主要工作n 試驗用藥的回收和銷毀：（回收后放在辦公室，北京大興有個銷毀醫(yī)療垃圾的基地。）n CRF的回收及數(shù)據(jù)的質(zhì)疑n 試驗文件完整性的確認n 倫理委員會的通報n 臨床試驗的報告試驗結(jié)束拜訪n 目的：確保試驗完成，所有藥物歸還，所有文件置放在相應(yīng)部位，確定文檔資料完整，所有CRF正確并送回申辦者處。n 準備：文件（試驗前要求的文件）；費用（及時結(jié)清，試驗前做好預(yù)算）n 拜訪：完成常規(guī)的拜訪；與研究者見面；核準各個文檔的內(nèi)容完整要做到解決遺留問題/完成臨床監(jiān)查報告，通知倫理委員會試驗結(jié)束檢查清單試驗藥物n 已用和未用藥物，以及所有表格n 盲底資料n 所有CRF、確保都有研究者簽字n 收回空白CRFn 解決所有質(zhì)疑注冊文件n 所有簽署的知情同意書在研究者文檔n 研究者文檔中的試驗報告n 通知倫理委員會終止試驗試驗文檔n 研究者、研究中心和研究文檔臨床研究總結(jié)報告撰寫原則：藥物臨床研究總結(jié)報告應(yīng)符合國家要求臨床研究總結(jié)報告的主要內(nèi)容應(yīng)與試驗方案要求一致。1) 首篇l 標題：含受試藥通用名、研究類型l 首頁：包括研究編號、研究單位、研究負責人、主要研究人員（主要研究者、主要療效指標觀察者）、統(tǒng)計分析負責人、臨床研究報告撰寫人、研究起止日期、報告日期、原始資料保存地、申報單位、及其聯(lián)系人和聯(lián)系方式等。l 摘要：對臨床研究摘要介紹，包括文字敘述、重要數(shù)據(jù)和P值等。l 縮略語：臨床研究報告中所用縮略語全稱。l 倫理學(xué)：申明已完成的臨床研究嚴格遵守赫爾辛基宣言的人體醫(yī)學(xué)研究的倫理準則；研究方案及其修訂申請均經(jīng)倫理委員會審核批準，并于附件中提供對受試者介紹的研究信息及知情同意書樣本。2) 報告正文l 引言：介紹受試藥品研發(fā)背景及依據(jù)，所針對的目標適應(yīng)人群、目前治療方法及效果，本研究實施的合法依據(jù)及申辦者與臨床研究單位。l 試驗?zāi)康模簂 試驗設(shè)計252。 總體描述：包括受試對象及樣本量，設(shè)盲方法、程度與理由，對照類型及依據(jù)與合法性，隨機化分組方法，試驗時間及順序等。252。 研究對象標準：合理可行的入選標準、排除標準和剔除標準、中止標準。l 藥物與給藥方法252。 列出試驗用藥名稱、劑型、規(guī)格、來源、批號、有效期和保存條件。252。 試驗用藥的用法用量（包括劑量確定依據(jù)、給藥途徑、方式、給藥間隔時間等）。252。 對照藥的選擇理由與依據(jù)。252。 其它藥品使用、禁用及記錄要求。l 隨機與盲法252。 隨機化分組方法、隨機號碼和分組表252。 盲法操作方式l 觀察指標252。 一般的臨床和實驗室檢查項目及檢查時間。252。 特異的有效性和安全性指標和實驗室檢查項目與檢查時間。252。 若采用非常規(guī)、非標準的特殊指標，應(yīng)對其準確性、可靠性和相關(guān)性進行必要的說明。252。 測定藥物濃度時，說明生物樣本采樣時間點，研究時和食物、吸煙、飲酒及同時使用其他藥物的關(guān)系。樣本處理和檢測方法的方法學(xué)確證等。l 療效判斷標準：應(yīng)清晰描述。l 安全性評價252。 說明不良事件數(shù)據(jù)的獲得方法。252。 不良事件與所試藥物關(guān)系的判斷標準。l 數(shù)據(jù)質(zhì)量保證252。 說明保證觀察指標檢測結(jié)果準確可靠的質(zhì)控手段、必要時提供質(zhì)控的有關(guān)文件或證明。252。 對各中心采取質(zhì)控措施，如培訓(xùn)、中心實驗室集中測定，研究者會議、數(shù)據(jù)核實、監(jiān)查、稽查等。l 數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析252。 所有涉及數(shù)據(jù)管理的各種步驟均需記錄在案；用適當?shù)某绦虮ＷC數(shù)據(jù)庫的保密性；應(yīng)具有計算機數(shù)據(jù)庫的維護和支持程序。252。 臨床試驗資料的統(tǒng)計分析過程及其結(jié)果的表達必須采用規(guī)范的統(tǒng)計學(xué)方法。l 試驗方案修改試驗進行中對方案的任何修改均需說明，并描述更改時間、理由、過程及有無備案，并討論其對整個研究結(jié)果評價的影響。一般修改應(yīng)在破盲前進行。l 研究結(jié)果：用文字及圖表方式描述。252。 隨機進入各組的實際病例數(shù)，脫落和剔除的病例及其理由；252。 不同組間的基線特征比較，以確定可比性；252。 對所有療效評價指標進行統(tǒng)計分析和臨床意義分析，并比較處理組間差異；252。 盡可能采用統(tǒng)計表，統(tǒng)計圖表表示結(jié)果，統(tǒng)計檢驗結(jié)果應(yīng)包括有統(tǒng)計意義的檢驗水準、統(tǒng)計量值和精確的P值，并應(yīng)注明所使用的統(tǒng)計軟件；252。 多中心研究評價療效時，應(yīng)考慮中心間存在的差異及其影響；252。 安全性評價應(yīng)有臨床不良事件和實驗室指標合理的統(tǒng)計分析，對嚴重不良事件應(yīng)詳細描述和評價；只要使用過一次試驗用藥者均應(yīng)列入安全性分析集；252。 對試驗用藥的所用不良事件均應(yīng)進行分析，并以圖表方式表示；還應(yīng)分析不良事件與試驗用藥的關(guān)系；并應(yīng)比較組間差異。l 討論和結(jié)論252。 通過研究報告正文的圖表說明、論證和分析，對臨床研究的有效性和安全性結(jié)果進行總結(jié)，討論并權(quán)衡受試藥的利益風險。252。 討論中不簡單重復(fù)結(jié)果，也不引出新的結(jié)果。252。 結(jié)論應(yīng)清晰明確，對其意義和可能的問題應(yīng)加以評述，闡明對個體患者或針對人群治療時所獲的利益和需注意的問題以及今后進一步研究的意義。3) 要參考文獻4) 附件l 倫理委員會批準件；l 對受試者介紹研究信息及知情同意書樣本；l 主要研究人員的姓名、單位、在研究中的職位及其簡歷；l 臨床試驗研究方案及方案的修改；l 病例報告表(CRF)樣本；l 總隨機表；l 試驗用藥檢驗報告書記陽性對照藥說明書；l 試驗藥物包括多個批號時，每個受試者使用藥物的批號登記表；l 生物利用度及藥代動力學(xué)研究則需要各種生物樣本實測數(shù)據(jù)，受試者個體的藥時曲線；l 嚴重不良事件的病例報告；l 統(tǒng)計分析報告；l 主要參考文獻復(fù)印件。第九部分 臨床試驗的數(shù)據(jù)管理與盲態(tài)審核姚晨北京大學(xué)第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)統(tǒng)計室藥物臨床試驗過程計劃和安排臨床試驗CRF監(jiān)查臨床試驗的數(shù)據(jù)管理統(tǒng)計分析統(tǒng)計與臨床報告SFDA/CDE批準與上市臨床試驗的數(shù)據(jù)管理數(shù)據(jù)管理的目的數(shù)據(jù)管理的目的在于把得自受試者的數(shù)據(jù)迅速、完整、無誤地納入病例報告中，所有涉及數(shù)據(jù)管理的各種步驟均需記錄在案，以便對數(shù)據(jù)質(zhì)量及試驗實施進行檢查。并用及時、有效的方式為支持新藥批準上市提供與預(yù)期結(jié)果一致、精確、正確的臨床試驗數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)產(chǎn)生的過程n 研究者將任何觀察、檢查結(jié)果均應(yīng)及時、準確、完整、規(guī)范、真實地記錄于病歷和正確地填寫至病例報告表中。n 監(jiān)查員對CRF進行核查。n 數(shù)據(jù)管理員根據(jù)CRF建立錄入程序n 數(shù)據(jù)管理員對CRF進行人工核查，并產(chǎn)生數(shù)據(jù)疑問表（DQF）。n 由監(jiān)查員將DQF交研究者確認或更正。n 將檢查后的數(shù)據(jù)由兩個數(shù)據(jù)錄入員獨立輸入。n 數(shù)據(jù)管理員對雙份錄入數(shù)據(jù)庫進行核查。n 數(shù)據(jù)管理員向數(shù)據(jù)審核小組提交數(shù)據(jù)情況報告。n 對審核后的數(shù)據(jù)最后鎖定。n 數(shù)據(jù)交統(tǒng)計分析人員進行編程分析。什么是臨床試驗數(shù)據(jù)管理？n 研究方案設(shè)計與回顧n 病例報告表設(shè)計與回顧n 建立臨床試驗數(shù)據(jù)庫n 計算機系統(tǒng)的確認n 病例報告表的跟蹤n 數(shù)據(jù)獲取與確認n 醫(yī)學(xué)詞典編碼（將文字性的記錄轉(zhuǎn)成數(shù)字）n 數(shù)據(jù)審核/編輯檢查（數(shù)據(jù)確認考核）n 稽查痕跡和文檔產(chǎn)生n 數(shù)據(jù)清單、表和圖n 數(shù)據(jù)庫質(zhì)量控制n 臨床試驗數(shù)據(jù)庫安全與存檔可能影響數(shù)據(jù)質(zhì)量的環(huán)節(jié)n 病例入組：入選/排除標準偏差n 隨訪：時間偏差n 記錄：記錄不及時而致的記憶偏差n 錄入：數(shù)據(jù)錄入錯誤n 處理：數(shù)據(jù)處理偏差數(shù)據(jù)產(chǎn)生前的管理1) 相關(guān)人員與機構(gòu)的審查與認定：n 申辦者在研究準備階段，至少應(yīng)進行以下人員與機構(gòu)的審查與認定工作。n 研究者/研究機構(gòu)資格與資源審查與認定n 監(jiān)查員的資格審查與認定n 數(shù)據(jù)管理員的資格審查與認定n 統(tǒng)計學(xué)專業(yè)人員資格審查與認定2) 一些技術(shù)上的考慮研究方案的設(shè)計：方案的設(shè)計應(yīng)在科學(xué)性的前提下充分考慮操作性，方案應(yīng)盡可能避免可能引起歧義的敘述，對相關(guān)名詞應(yīng)給出明確的可操作的定義，對研究過程及相關(guān)事項做出明確規(guī)定或約定。病例報告表的設(shè)計：病例報告表的設(shè)計應(yīng)結(jié)果清晰。3) 相關(guān)文件的準備工作包括制定或確認研究的操作規(guī)程、數(shù)據(jù)管理規(guī)程，制定數(shù)據(jù)管理計劃，建立事先的約定等4) 其他準備工作：包括啟動會、人員培訓(xùn)、工具手冊等，數(shù)據(jù)錄入及數(shù)據(jù)錄入控制程序也可以在此階段創(chuàng)建數(shù)據(jù)產(chǎn)生過程的管理1) 監(jiān)查：確認所有數(shù)據(jù)的記錄與報告正確完整，所有病例報告表填寫正確，并與原始資料一致。每一受試者的劑量改變、治療變更、合并用藥、間發(fā)疾病、失訪、檢查遺漏等均應(yīng)確認并記錄。核實入選受試者的退出與失訪須在病例報告表中予以說明。2) 稽查：對研究過程可以開展稽查工作，以對其科學(xué)性、合理性、嚴謹性等方面進行評估，并提出指導(dǎo)意見和建議。3) 協(xié)調(diào)會：必要時可以舉行由研究相關(guān)各方共同參加的協(xié)調(diào)會，就一些共性問題進行統(tǒng)一協(xié)商與解決。數(shù)據(jù)產(chǎn)生后的管理1) 監(jiān)查：監(jiān)查員對病例報告表的記錄情況進行檢查，確認所有錯誤或遺漏均已改正或注明，經(jīng)研究者簽名并注明日期。并就發(fā)現(xiàn)的疑問要求研究者進行補充、更正、或做出解釋。2) 二次檢查：數(shù)據(jù)管理員對監(jiān)查員檢查過的病例報告表進行二次檢查，以檢查出監(jiān)查員未發(fā)現(xiàn)的問題，同時發(fā)現(xiàn)一些事先未能預(yù)見到的問題，為后面的計算機檢查補充線索。3) 數(shù)據(jù)錄入與檢查：為了最后的分析，記錄在病例報告表上的內(nèi)容應(yīng)轉(zhuǎn)錄為電子版本的數(shù)據(jù)庫，為避免引入錄入錯誤，需進行獨立雙份錄入及核對。4) 計算機程序檢查：錄入無誤的數(shù)據(jù)需進行計算機程序檢查，一方面彌補監(jiān)查員與數(shù)據(jù)管理員手工檢查的遺漏，另一方面進行一些難度相對較大的檢查，如邏輯關(guān)系檢查在手工檢查階段很難進行，可利用程序進行檢查。5) 數(shù)據(jù)審核：錄入且檢查確認無誤的數(shù)據(jù)庫，需交數(shù)據(jù)審核小組進行最后的數(shù)據(jù)審核，以對部分數(shù)據(jù)的處理做出決定，并對數(shù)據(jù)質(zhì)量進行評估。6) 稽查：對這一階段也可視情況進行稽查，對數(shù)據(jù)管理及數(shù)據(jù)的質(zhì)量進行評估。數(shù)據(jù)管理的信息傳遞為保證數(shù)據(jù)管理工作的順利進行，最終得到高質(zhì)量的研究數(shù)據(jù)，應(yīng)當建立相應(yīng)的機制，來保證信心能夠及時而且充分地在研究相關(guān)各方之間進行傳遞。所有信息傳遞活動均應(yīng)有書面載體，并均應(yīng)有書面紀錄。沒有記錄的事情就沒有發(fā)生：數(shù)據(jù)管理的所有工作均應(yīng)有書面材料為據(jù)。包括：數(shù)據(jù)管理計劃、數(shù)據(jù)庫確認、病例報告表交接、數(shù)據(jù)確認細節(jié)描述、疑問表交接、質(zhì)控檢查、數(shù)據(jù)審核與鎖定均應(yīng)有文書為據(jù)。1) 研究者與監(jiān)查員之間的信息傳遞研究者就某些情況向檢查員進行請示或說明，監(jiān)查員對研究過程中出現(xiàn)的問題進行協(xié)調(diào)，并將情況及時向各中心通報。2) 研究者與數(shù)據(jù)管理員之間的信息傳遞數(shù)據(jù)管理員就病例報告表中有關(guān)問題向研究者提出質(zhì)詢；研究者就某些情況向數(shù)據(jù)管理員進行說明，并解答數(shù)據(jù)管理員提出的問題。二者的信息交流主要以監(jiān)查員為媒介間接進行。3) 監(jiān)查員與數(shù)據(jù)管理員之間的信息傳遞監(jiān)查員就研究過程