【文章內(nèi)容簡介】 件，以及是否給各中心、申辦者、SFDA報(bào)告）n 整理研究者文檔資料（注冊(cè)要求文件） 拜訪后n 報(bào)告、隨訪和回饋（報(bào)告要有一個(gè)固定格式）需要調(diào)整拜訪頻度的原因n 試驗(yàn)中心的表現(xiàn)：一貫表現(xiàn)好的中心可以減少拜訪頻度。n 研究者變更：對(duì)新研究者培訓(xùn)。n 受試者入組速度：（如果過快要隨時(shí)注意拜訪；如果過慢，可能有入組困難。）n 中心出現(xiàn)特殊問題：有些發(fā)現(xiàn)問題，在解決不理想時(shí)，應(yīng)該增加拜訪頻度。n 嚴(yán)重不良事件：通常在出現(xiàn)死亡時(shí)，應(yīng)立即到中心。n 方案的修訂：增加拜訪，確保研究者知曉并執(zhí)行。n 試驗(yàn)長度：長期試驗(yàn)頻度小，短期試驗(yàn)頻度大。n 試驗(yàn)階段：入組、治療和隨訪應(yīng)調(diào)整拜訪頻度。n 患者和CRF的數(shù)量：決定周期拜訪的頻度。不良事件監(jiān)查搞清不良事件定義病人或臨床試驗(yàn)受試者接受一種藥品后出現(xiàn)的不良醫(yī)學(xué)事件，但不一定與治療有因果關(guān)系。不良事件的評(píng)估n 試驗(yàn)藥物n 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果n 查體 記錄不良事件n 記錄不良事件n 嚴(yán)重不良事件的報(bào)告：檢查不良事件電話記錄和傳真?zhèn)鞒鰰r(shí)間。n 不良事件的處理：要告訴研究者，發(fā)生不良事件時(shí)首先要熱情救治。n 破盲n 不良事件的治療費(fèi)用：在病人利益受到干擾時(shí)，要給予一定的治療費(fèi)用。試驗(yàn)文件檢查清單n 研究者簡歷n 倫理委員會(huì)批文（呈遞文件、方案修訂、嚴(yán)重不良事件報(bào)告）n 聯(lián)系文件（研究者和申辦者）：根據(jù)申辦者處的文檔檢查對(duì)應(yīng)的研究者處文檔。n 知情同意書（空白，特別是已填寫的）n 方案（原始簽字方案和所有修訂方案）n 研究者手冊(cè)n 試驗(yàn)藥物運(yùn)送和分發(fā)記錄n CRF（空白和完成簽字的）n 嚴(yán)重不良事件報(bào)告（表格、報(bào)告）n 試驗(yàn)進(jìn)展n 實(shí)驗(yàn)室證書和正常值范圍n 監(jiān)查報(bào)告、電話監(jiān)查報(bào)告、監(jiān)查登記表n 費(fèi)用管理和登記應(yīng)對(duì)重要稽查和視察申辦者和研究者應(yīng)做的工作n 通過研究者獲知視察的信息，盡可能幫助研究者作好相應(yīng)的準(zhǔn)備。n 應(yīng)幫助研究者了解視察員/稽查員關(guān)心的問題。n 準(zhǔn)備所有視察員要求的臨床試驗(yàn)文件、研究文檔。n 幫助主要研究者熟悉需向視察員介紹研究背景、解釋試驗(yàn)?zāi)康?、?jì)劃受試者人數(shù)、試驗(yàn)方法及步驟。n 試驗(yàn)人群、嚴(yán)重不良事件、退出人群等。視察員/稽查員會(huì)關(guān)注試驗(yàn)方案的全過程n 研究者是否熟悉方案；是否制定了保證依從性的措施；是否按方案要求獲得臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)；是否依從方案實(shí)施各步驟檢查。n 受試者是否簽署知情同意書后參加試驗(yàn)。n 確定參加人員的資格及對(duì)方案實(shí)施的培訓(xùn)。n 研究者是否了解并熟悉試驗(yàn)藥品的性質(zhì)及安全性；試驗(yàn)藥品管理制度。n 試驗(yàn)方案要求的檢查設(shè)備的視察。n 隨機(jī)抽查CRF與原始資料進(jìn)行比較。n CRF是否按規(guī)定及時(shí)填寫，受試者不良事件的隨訪及治療，嚴(yán)重不良事件的報(bào)告。n 雙盲試驗(yàn)的破盲情況；偏態(tài)數(shù)據(jù)的核實(shí)及說明。第八部分 試驗(yàn)后監(jiān)查員的責(zé)任及工作要點(diǎn)主要工作n 試驗(yàn)用藥的回收和銷毀：（回收后放在辦公室，北京大興有個(gè)銷毀醫(yī)療垃圾的基地。）n CRF的回收及數(shù)據(jù)的質(zhì)疑n 試驗(yàn)文件完整性的確認(rèn)n 倫理委員會(huì)的通報(bào)n 臨床試驗(yàn)的報(bào)告試驗(yàn)結(jié)束拜訪n 目的：確保試驗(yàn)完成，所有藥物歸還，所有文件置放在相應(yīng)部位，確定文檔資料完整，所有CRF正確并送回申辦者處。n 準(zhǔn)備：文件（試驗(yàn)前要求的文件）；費(fèi)用（及時(shí)結(jié)清，試驗(yàn)前做好預(yù)算）n 拜訪：完成常規(guī)的拜訪；與研究者見面；核準(zhǔn)各個(gè)文檔的內(nèi)容完整要做到解決遺留問題/完成臨床監(jiān)查報(bào)告，通知倫理委員會(huì)試驗(yàn)結(jié)束檢查清單試驗(yàn)藥物n 已用和未用藥物，以及所有表格n 盲底資料n 所有CRF、確保都有研究者簽字n 收回空白CRFn 解決所有質(zhì)疑注冊(cè)文件n 所有簽署的知情同意書在研究者文檔n 研究者文檔中的試驗(yàn)報(bào)告n 通知倫理委員會(huì)終止試驗(yàn)試驗(yàn)文檔n 研究者、研究中心和研究文檔臨床研究總結(jié)報(bào)告撰寫原則：藥物臨床研究總結(jié)報(bào)告應(yīng)符合國家要求臨床研究總結(jié)報(bào)告的主要內(nèi)容應(yīng)與試驗(yàn)方案要求一致。1) 首篇l 標(biāo)題：含受試藥通用名、研究類型l 首頁：包括研究編號(hào)、研究單位、研究負(fù)責(zé)人、主要研究人員（主要研究者、主要療效指標(biāo)觀察者）、統(tǒng)計(jì)分析負(fù)責(zé)人、臨床研究報(bào)告撰寫人、研究起止日期、報(bào)告日期、原始資料保存地、申報(bào)單位、及其聯(lián)系人和聯(lián)系方式等。l 摘要：對(duì)臨床研究摘要介紹，包括文字?jǐn)⑹?、重要?shù)據(jù)和P值等。l 縮略語：臨床研究報(bào)告中所用縮略語全稱。l 倫理學(xué)：申明已完成的臨床研究嚴(yán)格遵守赫爾辛基宣言的人體醫(yī)學(xué)研究的倫理準(zhǔn)則；研究方案及其修訂申請(qǐng)均經(jīng)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，并于附件中提供對(duì)受試者介紹的研究信息及知情同意書樣本。2) 報(bào)告正文l 引言：介紹受試藥品研發(fā)背景及依據(jù)，所針對(duì)的目標(biāo)適應(yīng)人群、目前治療方法及效果，本研究實(shí)施的合法依據(jù)及申辦者與臨床研究單位。l 試驗(yàn)?zāi)康模簂 試驗(yàn)設(shè)計(jì)252。 總體描述：包括受試對(duì)象及樣本量，設(shè)盲方法、程度與理由，對(duì)照類型及依據(jù)與合法性，隨機(jī)化分組方法，試驗(yàn)時(shí)間及順序等。252。 研究對(duì)象標(biāo)準(zhǔn)：合理可行的入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)和剔除標(biāo)準(zhǔn)、中止標(biāo)準(zhǔn)。l 藥物與給藥方法252。 列出試驗(yàn)用藥名稱、劑型、規(guī)格、來源、批號(hào)、有效期和保存條件。252。 試驗(yàn)用藥的用法用量（包括劑量確定依據(jù)、給藥途徑、方式、給藥間隔時(shí)間等）。252。 對(duì)照藥的選擇理由與依據(jù)。252。 其它藥品使用、禁用及記錄要求。l 隨機(jī)與盲法252。 隨機(jī)化分組方法、隨機(jī)號(hào)碼和分組表252。 盲法操作方式l 觀察指標(biāo)252。 一般的臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目及檢查時(shí)間。252。 特異的有效性和安全性指標(biāo)和實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目與檢查時(shí)間。252。 若采用非常規(guī)、非標(biāo)準(zhǔn)的特殊指標(biāo)，應(yīng)對(duì)其準(zhǔn)確性、可靠性和相關(guān)性進(jìn)行必要的說明。252。 測(cè)定藥物濃度時(shí)，說明生物樣本采樣時(shí)間點(diǎn)，研究時(shí)和食物、吸煙、飲酒及同時(shí)使用其他藥物的關(guān)系。樣本處理和檢測(cè)方法的方法學(xué)確證等。l 療效判斷標(biāo)準(zhǔn)：應(yīng)清晰描述。l 安全性評(píng)價(jià)252。 說明不良事件數(shù)據(jù)的獲得方法。252。 不良事件與所試藥物關(guān)系的判斷標(biāo)準(zhǔn)。l 數(shù)據(jù)質(zhì)量保證252。 說明保證觀察指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果準(zhǔn)確可靠的質(zhì)控手段、必要時(shí)提供質(zhì)控的有關(guān)文件或證明。252。 對(duì)各中心采取質(zhì)控措施，如培訓(xùn)、中心實(shí)驗(yàn)室集中測(cè)定，研究者會(huì)議、數(shù)據(jù)核實(shí)、監(jiān)查、稽查等。l 數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計(jì)分析252。 所有涉及數(shù)據(jù)管理的各種步驟均需記錄在案；用適當(dāng)?shù)某绦虮ＷC數(shù)據(jù)庫的保密性；應(yīng)具有計(jì)算機(jī)數(shù)據(jù)庫的維護(hù)和支持程序。252。 臨床試驗(yàn)資料的統(tǒng)計(jì)分析過程及其結(jié)果的表達(dá)必須采用規(guī)范的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法。l 試驗(yàn)方案修改試驗(yàn)進(jìn)行中對(duì)方案的任何修改均需說明，并描述更改時(shí)間、理由、過程及有無備案，并討論其對(duì)整個(gè)研究結(jié)果評(píng)價(jià)的影響。一般修改應(yīng)在破盲前進(jìn)行。l 研究結(jié)果：用文字及圖表方式描述。252。 隨機(jī)進(jìn)入各組的實(shí)際病例數(shù)，脫落和剔除的病例及其理由；252。 不同組間的基線特征比較，以確定可比性；252。 對(duì)所有療效評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析和臨床意義分析，并比較處理組間差異；252。 盡可能采用統(tǒng)計(jì)表，統(tǒng)計(jì)圖表表示結(jié)果，統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)結(jié)果應(yīng)包括有統(tǒng)計(jì)意義的檢驗(yàn)水準(zhǔn)、統(tǒng)計(jì)量值和精確的P值，并應(yīng)注明所使用的統(tǒng)計(jì)軟件；252。 多中心研究評(píng)價(jià)療效時(shí)，應(yīng)考慮中心間存在的差異及其影響；252。 安全性評(píng)價(jià)應(yīng)有臨床不良事件和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)合理的統(tǒng)計(jì)分析，對(duì)嚴(yán)重不良事件應(yīng)詳細(xì)描述和評(píng)價(jià)；只要使用過一次試驗(yàn)用藥者均應(yīng)列入安全性分析集；252。 對(duì)試驗(yàn)用藥的所用不良事件均應(yīng)進(jìn)行分析，并以圖表方式表示；還應(yīng)分析不良事件與試驗(yàn)用藥的關(guān)系；并應(yīng)比較組間差異。l 討論和結(jié)論252。 通過研究報(bào)告正文的圖表說明、論證和分析，對(duì)臨床研究的有效性和安全性結(jié)果進(jìn)行總結(jié)，討論并權(quán)衡受試藥的利益風(fēng)險(xiǎn)。252。 討論中不簡單重復(fù)結(jié)果，也不引出新的結(jié)果。252。 結(jié)論應(yīng)清晰明確，對(duì)其意義和可能的問題應(yīng)加以評(píng)述，闡明對(duì)個(gè)體患者或針對(duì)人群治療時(shí)所獲的利益和需注意的問題以及今后進(jìn)一步研究的意義。3) 要參考文獻(xiàn)4) 附件l 倫理委員會(huì)批準(zhǔn)件；l 對(duì)受試者介紹研究信息及知情同意書樣本；l 主要研究人員的姓名、單位、在研究中的職位及其簡歷；l 臨床試驗(yàn)研究方案及方案的修改；l 病例報(bào)告表(CRF)樣本；l 總隨機(jī)表；l 試驗(yàn)用藥檢驗(yàn)報(bào)告書記陽性對(duì)照藥說明書；l 試驗(yàn)藥物包括多個(gè)批號(hào)時(shí)，每個(gè)受試者使用藥物的批號(hào)登記表；l 生物利用度及藥代動(dòng)力學(xué)研究則需要各種生物樣本實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)，受試者個(gè)體的藥時(shí)曲線；l 嚴(yán)重不良事件的病例報(bào)告；l 統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告；l 主要參考文獻(xiàn)復(fù)印件。第九部分 臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)管理與盲態(tài)審核姚晨北京大學(xué)第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)室藥物臨床試驗(yàn)過程計(jì)劃和安排臨床試驗(yàn)CRF監(jiān)查臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)管理統(tǒng)計(jì)分析統(tǒng)計(jì)與臨床報(bào)告SFDA/CDE批準(zhǔn)與上市臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)管理數(shù)據(jù)管理的目的數(shù)據(jù)管理的目的在于把得自受試者的數(shù)據(jù)迅速、完整、無誤地納入病例報(bào)告中，所有涉及數(shù)據(jù)管理的各種步驟均需記錄在案，以便對(duì)數(shù)據(jù)質(zhì)量及試驗(yàn)實(shí)施進(jìn)行檢查。并用及時(shí)、有效的方式為支持新藥批準(zhǔn)上市提供與預(yù)期結(jié)果一致、精確、正確的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)產(chǎn)生的過程n 研究者將任何觀察、檢查結(jié)果均應(yīng)及時(shí)、準(zhǔn)確、完整、規(guī)范、真實(shí)地記錄于病歷和正確地填寫至病例報(bào)告表中。n 監(jiān)查員對(duì)CRF進(jìn)行核查。n 數(shù)據(jù)管理員根據(jù)CRF建立錄入程序n 數(shù)據(jù)管理員對(duì)CRF進(jìn)行人工核查，并產(chǎn)生數(shù)據(jù)疑問表（DQF）。n 由監(jiān)查員將DQF交研究者確認(rèn)或更正。n 將檢查后的數(shù)據(jù)由兩個(gè)數(shù)據(jù)錄入員獨(dú)立輸入。n 數(shù)據(jù)管理員對(duì)雙份錄入數(shù)據(jù)庫進(jìn)行核查。n 數(shù)據(jù)管理員向數(shù)據(jù)審核小組提交數(shù)據(jù)情況報(bào)告。n 對(duì)審核后的數(shù)據(jù)最后鎖定。n 數(shù)據(jù)交統(tǒng)計(jì)分析人員進(jìn)行編程分析。什么是臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理？n 研究方案設(shè)計(jì)與回顧n 病例報(bào)告表設(shè)計(jì)與回顧n 建立臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫n 計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的確認(rèn)n 病例報(bào)告表的跟蹤n 數(shù)據(jù)獲取與確認(rèn)n 醫(yī)學(xué)詞典編碼（將文字性的記錄轉(zhuǎn)成數(shù)字）n 數(shù)據(jù)審核/編輯檢查（數(shù)據(jù)確認(rèn)考核）n 稽查痕跡和文檔產(chǎn)生n 數(shù)據(jù)清單、表和圖n 數(shù)據(jù)庫質(zhì)量控制n 臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫安全與存檔可能影響數(shù)據(jù)質(zhì)量的環(huán)節(jié)n 病例入組：入選/排除標(biāo)準(zhǔn)偏差n 隨訪：時(shí)間偏差n 記錄：記錄不及時(shí)而致的記憶偏差n 錄入：數(shù)據(jù)錄入錯(cuò)誤n 處理：數(shù)據(jù)處理偏差數(shù)據(jù)產(chǎn)生前的管理1) 相關(guān)人員與機(jī)構(gòu)的審查與認(rèn)定：n 申辦者在研究準(zhǔn)備階段，至少應(yīng)進(jìn)行以下人員與機(jī)構(gòu)的審查與認(rèn)定工作。n 研究者/研究機(jī)構(gòu)資格與資源審查與認(rèn)定n 監(jiān)查員的資格審查與認(rèn)定n 數(shù)據(jù)管理員的資格審查與認(rèn)定n 統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員資格審查與認(rèn)定2) 一些技術(shù)上的考慮研究方案的設(shè)計(jì)：方案的設(shè)計(jì)應(yīng)在科學(xué)性的前提下充分考慮操作性，方案應(yīng)盡可能避免可能引起歧義的敘述，對(duì)相關(guān)名詞應(yīng)給出明確的可操作的定義，對(duì)研究過程及相關(guān)事項(xiàng)做出明確規(guī)定或約定。病例報(bào)告表的設(shè)計(jì)：病例報(bào)告表的設(shè)計(jì)應(yīng)結(jié)果清晰。3) 相關(guān)文件的準(zhǔn)備工作包括制定或確認(rèn)研究的操作規(guī)程、數(shù)據(jù)管理規(guī)程，制定數(shù)據(jù)管理計(jì)劃，建立事先的約定等4) 其他準(zhǔn)備工作：包括啟動(dòng)會(huì)、人員培訓(xùn)、工具手冊(cè)等，數(shù)據(jù)錄入及數(shù)據(jù)錄入控制程序也可以在此階段創(chuàng)建數(shù)據(jù)產(chǎn)生過程的管理1) 監(jiān)查：確認(rèn)所有數(shù)據(jù)的記錄與報(bào)告正確完整，所有病例報(bào)告表填寫正確，并與原始資料一致。每一受試者的劑量改變、治療變更、合并用藥、間發(fā)疾病、失訪、檢查遺漏等均應(yīng)確認(rèn)并記錄。核實(shí)入選受試者的退出與失訪須在病例報(bào)告表中予以說明。2) 稽查：對(duì)研究過程可以開展稽查工作，以對(duì)其科學(xué)性、合理性、嚴(yán)謹(jǐn)性等方面進(jìn)行評(píng)估，并提出指導(dǎo)意見和建議。3) 協(xié)調(diào)會(huì)：必要時(shí)可以舉行由研究相關(guān)各方共同參加的協(xié)調(diào)會(huì)，就一些共性問題進(jìn)行統(tǒng)一協(xié)商與解決。數(shù)據(jù)產(chǎn)生后的管理1) 監(jiān)查：監(jiān)查員對(duì)病例報(bào)告表的記錄情況進(jìn)行檢查，確認(rèn)所有錯(cuò)誤或遺漏均已改正或注明，經(jīng)研究者簽名并注明日期。并就發(fā)現(xiàn)的疑問要求研究者進(jìn)行補(bǔ)充、更正、或做出解釋。2) 二次檢查：數(shù)據(jù)管理員對(duì)監(jiān)查員檢查過的病例報(bào)告表進(jìn)行二次檢查，以檢查出監(jiān)查員未發(fā)現(xiàn)的問題，同時(shí)發(fā)現(xiàn)一些事先未能預(yù)見到的問題，為后面的計(jì)算機(jī)檢查補(bǔ)充線索。3) 數(shù)據(jù)錄入與檢查：為了最后的分析，記錄在病例報(bào)告表上的內(nèi)容應(yīng)轉(zhuǎn)錄為電子版本的數(shù)據(jù)庫，為避免引入錄入錯(cuò)誤，需進(jìn)行獨(dú)立雙份錄入及核對(duì)。4) 計(jì)算機(jī)程序檢查：錄入無誤的數(shù)據(jù)需進(jìn)行計(jì)算機(jī)程序檢查，一方面彌補(bǔ)監(jiān)查員與數(shù)據(jù)管理員手工檢查的遺漏，另一方面進(jìn)行一些難度相對(duì)較大的檢查，如邏輯關(guān)系檢查在手工檢查階段很難進(jìn)行，可利用程序進(jìn)行檢查。5) 數(shù)據(jù)審核：錄入且檢查確認(rèn)無誤的數(shù)據(jù)庫，需交數(shù)據(jù)審核小組進(jìn)行最后的數(shù)據(jù)審核，以對(duì)部分?jǐn)?shù)據(jù)的處理做出決定，并對(duì)數(shù)據(jù)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估。6) 稽查：對(duì)這一階段也可視情況進(jìn)行稽查，對(duì)數(shù)據(jù)管理及數(shù)據(jù)的質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估。數(shù)據(jù)管理的信息傳遞為保證數(shù)據(jù)管理工作的順利進(jìn)行，最終得到高質(zhì)量的研究數(shù)據(jù)，應(yīng)當(dāng)建立相應(yīng)的機(jī)制，來保證信心能夠及時(shí)而且充分地在研究相關(guān)各方之間進(jìn)行傳遞。所有信息傳遞活動(dòng)均應(yīng)有書面載體，并均應(yīng)有書面紀(jì)錄。沒有記錄的事情就沒有發(fā)生：數(shù)據(jù)管理的所有工作均應(yīng)有書面材料為據(jù)。包括：數(shù)據(jù)管理計(jì)劃、數(shù)據(jù)庫確認(rèn)、病例報(bào)告表交接、數(shù)據(jù)確認(rèn)細(xì)節(jié)描述、疑問表交接、質(zhì)控檢查、數(shù)據(jù)審核與鎖定均應(yīng)有文書為據(jù)。1) 研究者與監(jiān)查員之間的信息傳遞研究者就某些情況向檢查員進(jìn)行請(qǐng)示或說明，監(jiān)查員對(duì)研究過程中出現(xiàn)的問題進(jìn)行協(xié)調(diào)，并將情況及時(shí)向各中心通報(bào)。2) 研究者與數(shù)據(jù)管理員之間的信息傳遞數(shù)據(jù)管理員就病例報(bào)告表中有關(guān)問題向研究者提出質(zhì)詢；研究者就某些情況向數(shù)據(jù)管理員進(jìn)行說明，并解答數(shù)據(jù)管理員提出的問題。二者的信息交流主要以監(jiān)查員為媒介間接進(jìn)行。3) 監(jiān)查員與數(shù)據(jù)管理員之間的信息傳遞監(jiān)查員就研究過程