【文章內(nèi)容簡介】 O1 m o l % N H4C lO O N H 2NN9 5 % 環(huán)加成反應(yīng) 鏈接化學(xué)的思想在雜原子參與的環(huán)加成反應(yīng)中得到充分的體現(xiàn) ， 這些模塊化 (modular)融合 (fusion)的過程把兩個不飽和反應(yīng)物結(jié)合起來 ， 生成許多有趣的五元雜環(huán)和六元雜環(huán) 。 疊氮化物和炔的 Huisgen 1,3偶極環(huán)加成在芳香和非芳香五元 1,2,3三唑雜環(huán)合成中的重要性引起人們廣泛關(guān)注 。 該反應(yīng)有以下特點： (1) 室溫下反進行得很慢； (2) 反應(yīng)條件簡單； (3) 反應(yīng)產(chǎn)率高 ， 無副產(chǎn)物 ， 易純化； (4) 反應(yīng)過程模塊化 、 應(yīng)用范圍寬； (5) 原料對生物分子和生命體系的反應(yīng)條件表現(xiàn)出惰性；(6) 反應(yīng)具有幾乎 100%的可靠性 。 NNN( 0 . 2 5 ~ 1 m o l % )R1C u ( I )N N N R2C u ( I )T B T A( 1 m o l % )t B u O H / H2O = 1 / 1 ( V o l )r o o m t e m p e r a t u r eR1R2T B T A =NNNNNNNNNNB nB nB n1,2,3三唑雜環(huán)化合物 近年來 ， 還發(fā)現(xiàn)： 在 Cu(I)催化下 ， 疊氮化物 炔類的反應(yīng)速率可增加 大約 106 倍 ， 幾乎定量的選擇性地生成 1,4取代的 1,2,3三唑 ， 反應(yīng)能在各種溶劑中進行 ， 甚至在純水中反應(yīng)也能很好地進行 。 在這類反應(yīng)中 ，Cu(I)只對 端基炔 起催化作用 。 多三唑絡(luò)合物對 Cu(I)有很好的 穩(wěn)定作用 ， 能防止 Cu(I) 被氧化和發(fā)生歧化和增強 Cu(I)的催化活性 。 高分子化學(xué)家也因此獲益非淺 。 甲苯磺?；杌锖偷攘康奈词茏璇B氮化物在加熱條件下 1,3偶極環(huán)加成能定量地生成 1烷基 5磺?；倪? 。 用?；杌锎婊酋；杌锟傻玫?5酰基四唑 ， 使用 4硝基苯基氰基甲酸酯則很容易用各種親核試劑 (例如胺和醇鹽 )進行衍生化 。 n e a t [ 2 + 3 ]1 a l k y l 5 s u l f o n y l t e t r a z o l eRN 3 SO OC N+R NNNNSO O1烷基 5磺酰基四唑 鏈接化學(xué)能否以水為溶劑 ： 研究發(fā)現(xiàn)許多能滿足鏈接化學(xué)要求的反應(yīng)在水中進行比在有機溶劑中進行更好 ， 這是自然賦予的成果 ， 可歸結(jié)為五個特點 —— 1) 鏈接反應(yīng)常常很容易在熱水中反應(yīng)給出單一產(chǎn)物 ， 即使在一個或者幾個反應(yīng)試劑或者產(chǎn)物不溶于水時 。 2） 對環(huán)氧烷 、 氮丙啶親電試劑的親核加成反應(yīng) ， 有溶劑最好 ， 因為反應(yīng)需要有限的氫鍵作用距離 ， 因此 ， 水是獨特的溶劑 ， 也就成為醇醛化學(xué)理想的溶劑 。 3） 烯烴和炔烴鏈接反應(yīng)的兩個重要的分支是親電試劑的氧化和環(huán)加成反應(yīng) 。 反應(yīng)需要試劑的被極化， 在此水并不是干擾的介質(zhì) ， 更一般的情況是反應(yīng)要求一定的區(qū)分非極化和極化物種活性的杠桿作用 ， 水恰恰起到了這種作用 。 4） 兩個溶質(zhì) （ ） 之間的反應(yīng)通常比溶劑水（ 55M） 中一個溶質(zhì)的副反應(yīng)快得多 。 AchottenBaumann反應(yīng) ——在水中由酰氯或者磺酰氯制備酰胺的反應(yīng) 。 5） 水是極好的熱量接受體 ， 高的比熱 、 而沸點并不高的特點使其適于大規(guī)模使用 。 水還被認為是環(huán)境友好和低成本的理想溶劑 。 R 39。 C C l+ H 2 ON a O HOR 39。39。 N R 39。39。39。HR 39。 C NOR 39。39。R 39。39。39。 “ 保護基 ” 反應(yīng) 羰基化合物相對熱力學(xué)穩(wěn)定 ， 在 “ 鏈接 ” 化學(xué)轉(zhuǎn)變中的應(yīng)用有限 ， 但也有少量基于羰基的反應(yīng)幾乎是定量的 ， 如甲醛的羥甲基化和氨甲基化反應(yīng) 。 NOHOH C H OC a O , H2ONOO HO HO HNOHOH C NH2ONOC NO H 對藥物化學(xué)而言 ， 縮醛 (酮 )及其氮雜類似物是一類具有吸引力的化合物 ， 因此 ， 醛 (酮 )與鄰羥基反應(yīng)生成縮醛的 “ 保護基 ” 反應(yīng)成為基于可逆羰基化學(xué)過程在 “ 鏈接 ” 化學(xué)應(yīng)用中的代表 。 因為： (1) 這類化合物在 生理的 pH 條件下穩(wěn)定 ， 可作為口服藥中的成分 (2) 提供了幾個 氫鍵受體位點和有利的偶極 因素 (3) 限定性的骨架有助于 取代基的定位 。 OOOP hP h HN3NT sHN3N3N3OO M eM eO M eM eH OOON3N3H OOON3N3圖中 5個縮醛衍生物在大部分生理和化學(xué)的條件下是穩(wěn)定的 ， 疊氮取代基可與大量模塊化的成分相組合 “ 鏈接 ” 化學(xué)的應(yīng)用 先導(dǎo)化合物庫的合成 利用一些短的反應(yīng)序列 ， “ 鏈接 ” 化學(xué)可以在實驗室大量制備結(jié)構(gòu)復(fù)雜 、 新穎 、 并具有多樣性的化合物庫 ， 如 1,2二取代乙烷衍生物庫 、 五元芳雜環(huán)化合物庫 、 1,2,3三唑衍生物庫和非芳雜環(huán)化合物庫等 雙氧化物開始 ， 經(jīng)疊氮化物區(qū)域選擇性開環(huán)后 ，通過 1,3偶極加成得到雙三唑 ， 再經(jīng)內(nèi)酯化反應(yīng) ， 僅需 3步便能形成三環(huán)分子 ， 類似的三環(huán)結(jié)構(gòu)常存在于甾族化合物中 。 OON a N3N H4C l , H2Or e l f u x , 2 hH ON3 3N 3O H9 7 % y i e l dE t O O C C O O E tH2O , 7 0oC , 1 h , 9 5 % y i e l dNNNO HE t O O CE t O O CO HNNNC O O E tC O O E tC a t . i P r2E t NT o l u e n e , r e f l u x , 2 4 h , 8 1 % y i e l dNNNOE t O O CE t O O CO HNNNCC O O E tO “ 鏈接 ” 化學(xué)在新藥研究中的應(yīng)用 以碳水化合物衍生的乙炔和疊氮化物 ， 在 Cu(I)催化下 ， 微波照射環(huán)加成 ， 合成了一系列多價的 、 以三唑相連的新糖共軛物 。 + 8 0 % y i e l d1 0 2 0 m o l % ( P h 3 P ) 3 C u B rOc o r e ( N 3 ) no r ( E t O ) 3 P C u ID I P