【文章內容簡介】 mg/dl)相比，每日一次利拉魯肽(29mg/dl)降低空腹血糖水平的作用更為明顯，但早餐后降低餐后血糖水平的效果稍遜。接下來進行了為期 14 周的延長試驗，艾塞那肽組患者停用該藥改為口21 服利拉魯肽。結果顯示，與 26 周相比，由艾塞那肽改為利拉魯肽的患者糖化血紅蛋白 A1C 和 FPG 水平進一步降低，而一直服用利拉魯肽的患者血糖水平無顯著差異。上述試驗結果還顯示，連續(xù)兩周每日兩次服用艾塞那肽的患者 FPG 降低的幅度與連續(xù)兩周每日一次服用西格列汀的患者相似。 結果顯示， 服用 GLP1 受體激動劑的患者體重可減輕 1～ 4kg，而 DPP4 抑制劑組患者體重無顯著變化。為期 26 周的試驗顯示，艾塞那肽和利拉魯肽組患者體重分別下降了 和 。在為期 14 周的延長階段，由艾塞那肽改為利拉魯肽的患者體重進一步減輕了 ，而一直服用利拉魯肽的患者體重僅減輕了 。在利拉魯肽與西格列汀的頭對頭試驗中，服用利拉魯肽 和 的患者體重分別減輕了 和 ；而服用西格列汀組體重減輕了。接下來的 26 周，這三組患者體重均無顯著變化。而 52 周后， 與基線水平相比，三組患者體重分別相應減少了 、 和 。在艾塞那肽和西格列汀的交叉比較中，連續(xù)兩周服用艾塞那肽和西格列汀的患者體重分別減輕了 和 ，其差別主要歸因于熱量攝取程度的不同（如：艾塞那肽組 134千卡，西格列汀 +130 千卡）。綜上所述，就體重而言，與其它降糖藥相比， GLP1受體激動劑可以更好地減輕患者體重，而 DPP4 抑制劑則有利于維持體重。對心血管標志物的影響試驗結果顯示，與 DPP4 抑制劑相比， GLP1 受體激動劑可以22 進一步改善心血管標志物 (如血壓和血脂 )水平。與安慰劑組相比， GLP1 受體激動劑組收縮壓下降了 1～ 7mmHg，舒張壓無明顯變化。艾塞那肽和利拉魯肽的比較試驗結果顯示，接受艾塞那肽每日兩次 10 或利拉魯肽每日一次 的患者，26 周后收縮壓降低幅度相似。在接下來的 14 周試驗延長階段，將艾塞那肽改為利拉魯肽的患者和一直服用利拉魯肽的患者血壓分別進一步降低了 和。與收縮壓相比，舒張壓降低幅度略低。與此同時，服用西格列汀 100mg和利拉魯肽 或 的患者， 26 周后收縮壓下降幅度小于 1mmHg。就血脂而言，這些 藥物除了會影響低密度和高密度脂蛋白膽固醇水平外，最重要的是影響甘油三酯的水平。實驗結果顯示，西格列汀和利拉魯肽組（ 和 ）甘油三酯水瓶降低幅度相似，而艾塞那肽組較兩組降幅較為明顯；不過， 26 周后，利拉魯肽 組甘油三酯的降低幅度明顯超過艾塞那肽組。但是，遺憾的是，目前尚無證據顯示艾塞那肽、利拉魯肽和西格列汀三種藥物作為起始治療對心血管標志物和臨床的影響。不過，既往試驗證實，這些藥物不會加重甚至可能降低心血管疾病的發(fā)生風險。 安全性和耐受性 試驗結果顯示， GLP1 受體激動劑和 DPP4 抑制劑安全性和耐受性良好，但用于起始治療還需謹慎。低血糖風險眾所周知，就糖尿病的治療而言，低血糖事23 件 已成為臨床醫(yī)生和 2 型糖尿病患者最為擔心的問題。目前已有證據顯示 GLP1受體激動劑和 DPP4 抑制劑本身具有葡萄糖依賴作用（即低血糖期間不會刺激胰島素分泌），患者低血糖發(fā)生風險較小。但是，如果這兩種藥物聯(lián)合磺脲類藥物，則低血糖發(fā)生風險顯著增加。在為期 26 周的試驗中，共有 231 名患者服用了艾塞那肽或磺脲類藥物，其中兩人發(fā)生了嚴重低血糖；而服用利拉魯肽的患者沒有發(fā)生上述不良事件。與此同時，艾塞那肽和利拉魯肽組分別有 34％和 26％的人發(fā)生了輕微低血糖；當這兩種藥物分別聯(lián)用磺脲類降糖藥時，輕微低血糖的發(fā)病率分別增加 到 42％和 33％。在艾塞那肽和西格列汀的比較試驗中，兩組均未發(fā)生嚴重低血糖事件，僅艾塞那肽組有一名患者發(fā)生了中度低血糖。而且，值得慶幸的是，當這兩種藥物分別聯(lián)合二甲雙胍和甘精胰島素時，同樣沒有發(fā)生嚴重低血糖事件。在利拉魯肽與西格列汀的比較試驗中，利拉魯肽 組發(fā)生了嚴重低血糖。不過，利拉魯肽 、 組以及西格列汀組分別出現(xiàn)了輕微低血糖，其相應的發(fā)生率為 件 /患者 年、 件 /患者 年和 件 /患者 年。接下來，西格列汀和沙格列汀的比較結果顯示，西格列汀和沙格列汀聯(lián)用二甲雙胍時，未發(fā)生嚴重低血糖事件。但是，每組中分別會有 3％的患者發(fā)生低血糖。上述試驗證實，以腸促胰島素為基礎的療法可以減少低血糖的發(fā)生風險，而且大部分低血糖患者癥狀輕微。 24 既往研究證實，由于 GLP1 受體激動劑可以延緩胃的排空，如果使用不當，可以導致患者出現(xiàn)短暫惡心。上述七個頭對頭試驗結果顯示，服用艾塞那肽和利拉魯肽的患者分別有 57％和 29％的人出現(xiàn)了惡心。不過，這種副作用可以通過調整口服劑量在服藥后的 6～ 8 周內緩解。比如：艾塞那肽，起始治療為 5mgBID，飯前一小時服用，如需進一步降低血糖水平，一個月后 ，劑量可增加到 10mgBID。同樣，利拉魯肽，起始治療為 ，至少 1 周后，劑量可增加到 ，如果需要進一步降低血糖，一周后，劑量可增加至 。運用劑量調整策略后，艾塞那肽和利拉魯肽組分別有 28％和 26％的患者會出現(xiàn)惡心，與艾塞那肽組相比，利拉魯肽組患者該病病程時間較短。在交叉試驗中，艾塞那肽和利拉魯肽組惡心的發(fā)生率分別為 34％和 12％。在為期 26 周的試驗中，利拉魯肽和西格列汀組患者惡心發(fā)生率分別為 21％～ 27％和 5％。在接下來試驗延長階段，艾塞那肽、利拉魯肽和西格列汀三組惡心發(fā)生率相似 ，均為 1％～ 3％。與此同時，艾塞那肽和西格列汀分別與二甲雙胍和甘精胰島素聯(lián)用時，艾塞那肽和西格列汀組分別有 56％和 19％的患者會出現(xiàn)胃腸道不良事件。急性胰腺炎目前，大家較為密切關注的是接受艾塞那肽、利拉魯肽和西格列汀治療的患者急性胰腺炎的發(fā)生風險是否增加。而且，目前尚無證據顯示急性胰腺炎的發(fā)生是否與糖尿病的治療相關。不過，值得慶幸的是，急性胰腺炎的癥狀可以在后續(xù)治療中得到緩解。艾塞那肽與利拉魯肽、利拉魯肽與西格列汀、艾塞那肽與西格列汀以及西格列汀與沙格列汀四組比較試驗中，尚未發(fā)生急性胰腺炎，僅有一名服用利拉 魯肽的患者發(fā)生了胰腺炎，而且在后續(xù)治療緩解。 25 不過，值得注意的是，既往研究證實， 2 型糖尿病患者發(fā)生胰腺炎的風險為非糖尿病患者的 倍。為了明確以腸促胰島素為基礎的療法和急性胰腺炎之間的關系，美國食品藥品管理局（ FDA）已經要求艾塞那肽、利拉魯肽、西格列汀、沙格列汀和利拉利汀的生產商對此展開進一步調查。根據 2 型糖尿病防治指南，胰腺炎患者或胰腺炎高危人群禁用艾塞那肽、利拉魯肽和西格列汀，比如膽石癥、高甘油三酯血癥或酗酒。正在進行的安全性調查與