【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 的滲漉法（附錄 I O），用 70%乙醇作溶劑，浸漬 24 小時(shí)后，以每分鐘 2~6ml的速度緩緩滲漉，收集滲 漉液約 1870ml，回收乙醇，與上述濃縮液合并，濃縮至相對(duì)密度為 ~（ 60℃）的清膏， 65℃真空干燥，粉碎，過(guò) 120 目，得最細(xì)粉 。藥粉加 藥用大豆油 354g、蜂蠟 24g、司盤 80 、吐溫 80 制備成混懸液備用；按明膠： 甘油：水：二氧化鈦：棕色素（ 100： 50： 100： ： ）的比例化膠制成膠皮，壓制軟膠囊 1000 粒，干燥即得。 附 ：化膠工藝操作： 按照 明膠：甘油：水：二氧化鈦：棕色素（ 100： 50： 100： ： ）的比例 ，分別稱取明膠、甘油、 二氧化鈦 、純化水和 棕色素 ，備用。 將水、甘油加熱 至 80℃ ，將明膠加入溶化， 再 將二氧化鈦、色素用甘油溶解，分散均勻， 再 加入膠液內(nèi)，攪拌分散均勻， 抽真空脫氣 ，過(guò)濾，得膠液， 60℃保溫 靜 置24小時(shí)，即可。 混懸液的配制： 將蜂蠟溶化后和司盤 80、吐溫 80 一并加入 藥用大豆油 中，攪拌分散均勻，將浸膏加入上述油液中攪拌分散，上膠體磨研磨成分散均勻的混懸液 。即得。 軟膠囊的壓制： 安 裝 12模具， 調(diào)試軟膠囊機(jī)后，將保溫的明膠液用空氣壓縮機(jī)壓入軟膠囊機(jī)的膠盒內(nèi)，膠盒溫度控制在 50~60℃左右，模具轉(zhuǎn)速為 ；噴體溫度 35~36℃；開(kāi)啟已冷卻的鼓輪（冷卻劑溫度控制在 10℃ ~14℃），調(diào)節(jié)膠帶厚度在中藥、天然藥物第 8 類 小柴胡軟膠囊申報(bào)資料之十二 3 （ ~），檢查膠帶韌性合格后，即可。 將混懸 液加入軟膠囊機(jī)的儲(chǔ)料箱內(nèi)，開(kāi)動(dòng)機(jī)器，調(diào)整裝量，觀察軟膠囊的外觀應(yīng)圓整，無(wú)畸形、凸頭。同時(shí)觀察軟膠囊的鎖合程度，軟膠囊鎖合應(yīng)嚴(yán)密、整齊，無(wú)突邊、泄漏現(xiàn)象。即可正式開(kāi)機(jī)壓制。 壓制好的軟膠囊經(jīng)軌道導(dǎo)入已經(jīng)開(kāi)啟的定型轉(zhuǎn)籠中，經(jīng)冷風(fēng)定型約 1 小時(shí)（定型溫度控制在 18℃左右），至軟膠囊皮初步硬固，卸料至干燥托盤。進(jìn)行初步干燥操作。 經(jīng)初步干燥，分檢，無(wú)水乙醇沖洗，干燥，得半成品。檢驗(yàn)合格的半成品經(jīng)內(nèi)包裝、中包裝，外包裝，入庫(kù)得成品。 工藝流程圖 提取部分工藝流程圖 柴胡、黃芩、黨參、甘草及大棗 加水煎煮二次，每次 6 倍量， 小時(shí)。合并濾液，濾過(guò) 水提取液 濃縮至適量 半夏（姜制）、生姜 70%乙醇浸漬 24小時(shí)后，以每分鐘 2~6ml 的速度緩緩滲漉 滲漉液 1870ml 回收乙醇 合并，濃縮至相對(duì)密度 ~（ 60℃） 清膏 真空干燥 干浸膏 粉碎，過(guò) 120 目篩 干浸膏粉 中藥、天然藥物第 8 類 小柴胡軟膠囊申報(bào)資料之十二 4 制劑成型工藝流程圖 成品 制軟膠囊 定型 分檢 清 洗 干 燥 檢驗(yàn)合格 內(nèi) 包 外 包 加熱溶解 干燥 純化水 、 甘油 明膠 膠液 干浸膏粉 攪拌 除氣泡， 60℃ 保溫備用 藥用大豆油 司盤 80 均質(zhì) 6065℃ 棕 色 素 二氧化鈦 蜂蠟 吐溫 80 分散均勻 中藥、天然藥物第 8 類 小柴胡軟膠囊申報(bào)資料之十二 5 3 工藝的研究 劑型選擇 本處方來(lái)源于《中國(guó)藥典》 2022 版一部標(biāo)準(zhǔn)小柴胡顆粒（ P357），本品依據(jù)小柴胡顆粒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，增加了君藥柴胡和黨參的鑒別項(xiàng)，使質(zhì)量更可控和 合理；因原工藝提取物料 有一定的揮發(fā)性和熱不穩(wěn)定性成分入藥，在實(shí)驗(yàn)過(guò)程還發(fā)現(xiàn) 所得干浸 膏由于含有較多的糖類物質(zhì)等，易吸濕，受熱易軟化，改成軟膠囊后，較原劑型更能與其工藝相適應(yīng)；軟膠囊較顆粒劑的外觀美觀，患者更易接受。 提取工藝研究 水提取工藝研究 工藝流程確定依據(jù) 原制劑小柴胡顆粒的制法為：“以上七味，柴胡、黃芩、黨參、甘草及大棗加水煎煮二次，每次 ，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至適量。半夏（姜制）、生姜照流浸膏劑與浸膏劑項(xiàng)下的滲漉法（附錄 I O），用 70%乙醇作溶劑，浸漬 24 小時(shí)后，以每分鐘 1~3ml 的速度緩緩滲漉，收集滲漉液約 900ml，回 收乙醇，與上述濃縮液合并，濃縮至相對(duì)密度為 ~（ 75℃）的清膏。取清膏 1份，加蔗糖 6 份，制成顆粒，干燥，即得?；蚺c上述濃縮液合并，濃縮至相對(duì)密度為 ~（ 60℃）的藥液，噴霧干燥，制成干浸膏粉。取干浸膏粉加乳糖適量，混勻，制成顆粒 400g（無(wú)蔗糖），即得?！? 原制劑對(duì)于柴胡、黃芩、黨參、甘草及大棗加水煎煮工藝的加水量并未詳述，本制劑以浸膏收率與黃芩苷的提取率和收率為指標(biāo)，考察并補(bǔ)充了上述五味藥提取水量的工藝參數(shù)。同時(shí)對(duì)半夏（姜制）、生姜二味藥的滲漉工藝進(jìn)行了驗(yàn)證，從而確定了關(guān)鍵的 工藝參數(shù)。 試驗(yàn)設(shè)計(jì)及試驗(yàn)結(jié)果 在水提取工藝研究中，處方中藥材黃芩有可測(cè)定成分黃芩苷，可用浸膏中黃芩苷的含量作為考察指標(biāo)；由于五味藥材共煎，單一成分不能全面反映復(fù)方中藥中成分得提出情況，故并用干浸膏收率為考察指標(biāo) ； 沿用原小柴胡顆粒的提取次數(shù) 2次，每次，對(duì)提取時(shí)加水倍量進(jìn)行對(duì)比試驗(yàn)，每次試驗(yàn)藥材量按原處方量藥材實(shí)驗(yàn)，處方中七 味，除半夏（姜制）、生姜外，其余五 味按表 1 安排試 驗(yàn)，水煎煮后，合并提取液，過(guò)濾，濾液減壓濃縮成相對(duì)密度為 ~（ 60℃）的浸膏，真空干燥（ 65℃），中藥、天然藥物第 8 類 小柴胡軟膠囊申報(bào)資料之十二 6 稱 得干膏量。以干膏量、干膏中黃芩苷含量及黃芩苷總量作為指標(biāo)進(jìn)行分析， 結(jié)果如下： 表 1 水提取對(duì)比試驗(yàn)結(jié)果 試驗(yàn)號(hào) 每次 水倍量 得膏量（ g） 得膏率（ %） 黃芩苷 含量（ %） 浸膏中黃芩苷 總量（ g） 1 8 2 8 3 8 平均 4 6 5 6 6 6 平均 7 4 8 4 9 4 平均 結(jié)論 ：上述工藝除水的倍量外，其余如煎煮時(shí)間、煎煮次數(shù)均與小柴胡顆粒的原工藝保持一致。從試驗(yàn)結(jié)果表明，浸膏得率、黃芩 苷的含量 ， 試驗(yàn)號(hào) 6 接近試驗(yàn)號(hào) 3；而試驗(yàn)號(hào) 9 與試驗(yàn)號(hào) 1~6 差別較大，考慮到產(chǎn)品的成本及上述三項(xiàng)考察指標(biāo)選擇試驗(yàn)號(hào) 6 的提取工藝為較佳提取工藝。其中黃芩苷的含量測(cè)定參 照《中國(guó)藥典》 2022 年版一部 358頁(yè)中小柴胡顆粒含量測(cè)定項(xiàng)下的方法，操作如下： 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 以 十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑， 以甲醇 － 水 －磷酸 (47： 53： )為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為 315nm。理論塔板數(shù)按 黃芩苷 峰計(jì)算應(yīng)不低于 3000。 對(duì)照品溶液的制備 取 黃芩苷對(duì)照品約 12mg， 精密稱 定， 置 100ml 量瓶中，加70%乙醇使溶解并稀釋至刻度，搖勻；精密量取 5ml，置 10ml 量瓶中，加 70%乙醇至刻度，搖勻， 即 得 （每 1ml 含黃芩苷 60?g） 。 中藥、天然藥物第 8 類 小柴胡軟膠囊申報(bào)資料之十二 7 供試品溶液的制備 分 別 取 各試驗(yàn)號(hào)項(xiàng)下的干浸膏， 研細(xì)， 取約 ， 精密稱定，置 50ml 量瓶中，加 70%乙醇適量，超聲提取 （功率 250W，頻率 50kHz） 30 分鐘，加 70%乙醇至刻度，搖勻，濾過(guò)，棄去初濾液，取續(xù)濾液作為供試品溶液。 測(cè)定法 分別精密吸取對(duì)照品溶液 10?l、 20?l與供試品溶液 5?l， 注入液相色譜儀中，測(cè)定， 按二點(diǎn)法計(jì)算含量， 即得。 半夏（姜制）、生姜滲漉法 的方法驗(yàn)證 原工藝已有關(guān)于半夏（姜制）、生姜兩味藥材滲漉法提取 的 詳細(xì)工藝參數(shù)，為取得上述兩味藥提取出膏率 數(shù)據(jù) ，評(píng)價(jià)兩味藥 滲漉法 提取時(shí)的穩(wěn)定性和可控性，對(duì) 半夏（姜制）、生姜滲漉法提取的出 膏率 進(jìn)行 考察，稱取處方量的半夏（姜制）、生姜各 90g，粉碎， 按 [制法 ]項(xiàng)下的方法進(jìn)行。平 行做三次進(jìn)行考察。結(jié)果見(jiàn)表 2 表 2 半夏（姜制）、生姜滲漉法提取的出膏率的考察 試驗(yàn)號(hào) 出膏量（ g） 平均出膏量（ g） 1 2 3 結(jié)果表明原工藝穩(wěn)定 可行 ，重復(fù)性良好 。半夏（姜制）、生姜滲漉法提取的出膏量較小，對(duì)成型工藝的研究 影響不大。 濃縮 參 照原工藝，水煎液濃縮至 適量（濃縮液體積約為濃縮前體積的十分之一）后，加入滲漉濃縮液（回收乙醇后的溶液），合并， 濃縮至相對(duì) 密度 為 （ 60℃）的稠膏。 濃縮條件：先采用常壓濃縮，再采用真空濃縮，條件為真空度 ，溫度7080℃ 。 干燥 水提浸膏的干燥采用 真空 干燥，條件為真空度 ，溫度 65℃。 粉碎與過(guò)篩 根據(jù)軟膠囊劑的要求和中藥制劑的特點(diǎn)， 采用 120 目的篩子， 將 干浸膏粉碎成最細(xì)粉 。 總結(jié)： 經(jīng)試驗(yàn)考察、篩選，小柴胡軟膠囊的提取部分工藝確定為：柴胡、黃芩、中藥、天然藥物第 8 類 小柴胡軟膠囊申報(bào)資料之十二 8 黨參、甘草及大棗加水煎煮二次，每次 6 倍量水、 小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至適量。半夏（姜制 ）、生姜照流浸膏劑與浸膏劑項(xiàng)下的滲漉法（附錄 I O），用 70%乙醇作溶劑，浸漬 24 小時(shí)后，以每分鐘 1~3ml 的速度緩緩滲漉，收集滲漉液約 900ml，回收乙醇，與上述濃縮液合并，濃縮至至相對(duì)密度為 （ 60℃）的清膏， 60℃真空干燥，粉碎成最細(xì)粉（ 120 目），備用。 制劑成型工藝 研究 出粉率的考察 依據(jù)軟膠囊這一劑型的特定要求及物料的特性，內(nèi)容物只能做成油的混懸液。又依據(jù)膏粉量的特性，確定藥粉的粒度為 最 細(xì)粉。 稱取 100g 干膏，三份，用萬(wàn)能粉碎機(jī)分別進(jìn)行粉碎，過(guò) 120 目篩，得細(xì)粉，稱重，計(jì)算出粉率。結(jié)果見(jiàn)表 3 表 3 干膏粉碎的出粉率 結(jié)論：三次干膏粉碎后的出粉率大于 96%，符合要 求。制劑中以干膏細(xì)粉投料。 混懸液的處方篩選 根據(jù)多次試驗(yàn)結(jié)果的得膏量為 ，得膏粉 ，以及按原制劑小柴胡顆粒每處方量的藥材制取得 160袋（無(wú)蔗糖， 400247。 ＝ 160），以原制劑十分之一的量（ 16袋）為一處方篩選號(hào)，設(shè)計(jì)如表 4所示： 試驗(yàn)號(hào) 1 2 3 均值 干膏量（ g） 100 100 100 100 最細(xì)粉（ g） 出粉率（ %） 中藥、天然藥物第 8 類 小柴胡軟膠囊申報(bào)資料之十二 9 表 4 混懸液的處方篩選結(jié)果 處方號(hào) 藥用大豆油 （ g） 蜂蠟 （ g） 司盤 80 （ g） 吐溫 80（ g） 藥粉粒度(目 ) 干膏粉量（ g） 1 17 120 2 17 120 3 17 120 4 17 120 5 17 120 6 17 120 7 17 120 8 17 120 結(jié)論： 處方 1均質(zhì)約 30分鐘后， 不易分散， 放置 形成結(jié)塊，且有小粒 ， 油水相分層，不能形成均相藥液體系； 處方 2雖 較處方 1較好，但放置 24小時(shí)后分層嚴(yán)重；處方 3 均質(zhì)后，雖能保持 8 小時(shí)不分層，但助懸效果不好，手摸有小粒感；處方 5能保持長(zhǎng)時(shí)間（ 24小時(shí)）不分層，但流動(dòng)性不好，助懸不好，藥液有粘稠感。處方 7 較前幾個(gè)處方稍好，長(zhǎng)時(shí)間（ 24 小時(shí)）放置亦不分層，但流動(dòng)性不均勻；處方 8 在分散穩(wěn)定時(shí)間（ 24小時(shí)未見(jiàn)分層）和 粘稠性、流動(dòng)均勻性 均好于前幾個(gè)處方，故以處方 8為優(yōu)。確立處方 8為軟膠囊內(nèi)容物的處方。 制劑規(guī)格和處方的確定 按 1 袋顆粒改為 3 粒軟膠囊折算，則以 1000 粒計(jì)，制劑規(guī)格為：（ +354g+24g++） /1000 粒≈ 。依據(jù)軟膠囊的模具規(guī)格，選 擇 12號(hào)模具。 依據(jù)原處方 160袋的藥粉量及