中藥新藥申報(bào)資料中常見(jiàn)問(wèn)題的分析(編輯修改稿)
2025-04-20 06:16 本頁(yè)面
【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 效，申報(bào)單位做了三個(gè)鎮(zhèn)痛試驗(yàn)，除常規(guī)的熱板、扭體外，僅增做了一項(xiàng)豚鼠齒齦電刺激鎮(zhèn)痛試驗(yàn)，這對(duì)于評(píng)價(jià)受試藥物的藥效，尚顯不足，故要求其補(bǔ)做家兔牙髓刺激鎮(zhèn)痛試驗(yàn)。而另一種外用制劑——牙痛酊，在鎮(zhèn)痛試驗(yàn)設(shè)計(jì)中采用了大鼠齒髓電刺激，則可認(rèn)為合格。 在指標(biāo)選擇時(shí)，針對(duì)病因的指標(biāo)往往較針對(duì)癥狀的指標(biāo)更有說(shuō)服力，例如： 同樣治療癡呆的藥物，總甙（二類(lèi)）所做指標(biāo)為：對(duì)小鼠學(xué)習(xí)記憶的影響、對(duì)乙醇誘導(dǎo)小鼠記憶再現(xiàn)缺失的保護(hù)作用、對(duì)亞硝酸鈉引起的小鼠記憶鞏固障礙的影響、對(duì)氫化可的松致腎陽(yáng)虛小鼠學(xué)習(xí)記憶功能的影響、對(duì)局灶性腦缺血－再灌注癡呆大鼠學(xué)習(xí)記憶障礙的影響、對(duì)神經(jīng)細(xì)胞凋亡作用的影響等，膠囊（三類(lèi)）所做指標(biāo)為：利用自然衰老大鼠模型、雙側(cè)頸總動(dòng)脈結(jié)扎致癡呆大鼠模型，除考察其對(duì)空間學(xué)習(xí)記憶功能的影響外，觀察了海馬CA1區(qū)錐體細(xì)胞層神經(jīng)元減少情況，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子3（NT3）、神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）及其受體TrkA表達(dá)情況；研究受試藥物對(duì)興奮性氨基酸注射致基底前腦膽堿能神經(jīng)元損毀大鼠的空間及被動(dòng)回避學(xué)習(xí)記憶功能的影響；對(duì)D半乳糖注射所致小鼠腦老化模型的學(xué)習(xí)記憶能力的影響，并測(cè)定腦組織中過(guò)氧化脂質(zhì)含量；對(duì)大鼠急性局灶性腦血管損傷模型影響等。相對(duì)而言，后者在針對(duì)病因的指標(biāo)上較前者更加深入。而另一種原擬治療癡呆的藥物——膠囊（三類(lèi)）因主要選擇針對(duì)癥狀的指標(biāo)，如學(xué)習(xí)記憶等，在上會(huì)評(píng)審時(shí)因其治療功效不被認(rèn)可，只能將適應(yīng)癥修訂為健忘癥。 中醫(yī)證、西醫(yī)病都無(wú)合適的病理模型的問(wèn)題： 對(duì)于這些無(wú)合適病理模型的新藥藥效學(xué)試驗(yàn)，只能采用相關(guān)的藥效指標(biāo)來(lái)進(jìn)行判斷，這在西藥的新藥篩選、研究、開(kāi)發(fā)過(guò)程中也是常有的，如抗癲癇病藥，動(dòng)物無(wú)癲癇病模型，但癲癇病往往伴有驚厥，故多數(shù)抗癲癇藥都是從抗驚厥藥中進(jìn)行篩選出來(lái)的，有抗癲癇作用的藥物，均有抗驚厥作用，有抗驚厥作用的藥物，可能具有抗癲癇病的作用。 防治性用藥和治療性用藥問(wèn)題： 一般藥效學(xué)研究中常用防治性給藥方式觀察藥效，而臨床大多為治療性給藥，因此對(duì)有些病種如單用防治性給藥方式觀察藥效，則很有可能要求做治療性給藥的藥效。 如“顆?！保禾幏綖槔现嗅t(yī)經(jīng)驗(yàn)方，功效為清熱解毒，涼血消痤。主要用于青春期痤瘡。藥效學(xué)進(jìn)行了體外抗菌（包括厭氧菌，痤瘡丙酸桿菌等）、抗炎試驗(yàn)、對(duì)雌激素的影響等，從試驗(yàn)設(shè)計(jì)看基本合理，因?yàn)閯?dòng)物無(wú)痤瘡病，所以無(wú)法造成痤瘡模型。此外，還有一些治療痔瘡的新藥，同樣由于動(dòng)物無(wú)痔瘡這一病癥，其藥效學(xué)試驗(yàn)也無(wú)法造成痔瘡模型，所以也只能找一些相關(guān)的指標(biāo)如抗炎、鎮(zhèn)痛、止血、抗菌（局部潰瘍模型）作用來(lái)進(jìn)行試驗(yàn)，也基本認(rèn)可。 藥效學(xué)試驗(yàn)指標(biāo)評(píng)價(jià)問(wèn)題：行為活動(dòng)，病理切片，微循環(huán)試驗(yàn)血液流態(tài)等的觀察，往往缺乏量化、至少是半量化的分級(jí)評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)。例： 膠囊中的大鼠慢性萎縮性胃炎，其胃粘膜病理形態(tài)觀察僅有照片及文字性描述，缺乏量化分析。又如酊藥效試驗(yàn)設(shè)計(jì)了一項(xiàng)對(duì)黑色素桿菌致豚鼠齒齦炎的治療作用，此模型基本合理，但僅以肉眼觀察齒齦炎的病變情況，病理檢查僅選4／8樣本，且缺乏量化可比性的療效指標(biāo)。 對(duì)照設(shè)置不合理不合理問(wèn)題：例如： 膠囊治療慢性盆腔炎，其藥效學(xué)試驗(yàn)“對(duì)苯酚膠漿致大鼠子宮內(nèi)膜炎、附件炎的影響”是其關(guān)鍵指標(biāo)，觀察了血液流變學(xué)、子宮卵巢臟器系數(shù)、輸卵管暢通率、子宮卵巢的病理檢查等，但申報(bào)資料未設(shè)空白對(duì)照（或假手術(shù)對(duì)照），故難于判斷模型是否成功，只能要求重做。 試驗(yàn)設(shè)計(jì)中動(dòng)物選擇的問(wèn)題 存在主要藥效學(xué)試驗(yàn)中未選擇兩種不同動(dòng)物或兩種不同方法進(jìn)行試驗(yàn)的情況。例如： 顆粒的功能為益氣固攝、養(yǎng)血止血，用于脾虛失攝，經(jīng)血非時(shí)而下。藥效學(xué)試驗(yàn)主要進(jìn)行了子宮平滑收縮和止血兩方面的試驗(yàn)，大鼠離體子宮平滑肌收縮方面試驗(yàn)。收縮子宮平滑肌是本品的主要藥效之一，但只進(jìn)行一種動(dòng)物離體子宮平滑肌試驗(yàn)不能很好地說(shuō)明問(wèn)題，應(yīng)再增加一種動(dòng)物離體子宮平滑肌試驗(yàn)和兩種不同動(dòng)物在體子宮平滑肌試驗(yàn)。 劑量設(shè)計(jì)中的問(wèn)題： 在預(yù)試驗(yàn)中可經(jīng)等效劑量的計(jì)算選擇合適的劑量，由于動(dòng)物與人之間對(duì)藥物的敏感性不完全一致，如試驗(yàn)中在更小的劑量或更大的劑量時(shí)產(chǎn)生明顯藥效也是可以的，但必須在資料中說(shuō)明，并要求臨床進(jìn)行Ⅱ期臨床來(lái)選擇合適的劑量。 對(duì)于一、二類(lèi)新藥，基本上沒(méi)有臨床用藥依據(jù)，臨床用藥劑量應(yīng)根據(jù)藥效學(xué)試驗(yàn)劑量來(lái)推斷，有些資料根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道來(lái)確定臨床使用劑量，不可取，應(yīng)以受試物的試驗(yàn)結(jié)果來(lái)確定。 例：有效部位提取物，其擬臨床人用量為600mg/日，按人70kg體重計(jì)算。但按藥效學(xué)試驗(yàn)大鼠試驗(yàn)劑量來(lái)看，其明顯有效劑量為300mg/kg，按體表面積折算，擬臨床人用量應(yīng)在56mg/kg左右，所以其臨床劑量的設(shè)計(jì)是極不合理的。 1實(shí)驗(yàn)方法描述不詳?shù)膯?wèn)題： 這種情況給評(píng)價(jià)試驗(yàn)方法的可靠性和科學(xué)性造成困難。如：用腺嘌呤拌食喂飼大鼠制備慢性腎衰模型，沒(méi)有說(shuō)明如何保證每只大鼠食入量的一致，沒(méi)有給出實(shí)驗(yàn)各組動(dòng)物發(fā)病率及病情是否一致的檢測(cè)結(jié)果，有的沒(méi)有詳細(xì)的說(shuō)明測(cè)定方法，有的給藥方法、途徑?jīng)]有表述等等。（二）、藥理學(xué)資料 1116號(hào) 目前對(duì)急毒試驗(yàn)的看法 （1）LD50測(cè)定存在明顯的不足：動(dòng)物消耗量大，獲得的信息有限，測(cè)得的LD50值并不精確； （2）從新藥安全性評(píng)價(jià)角度來(lái)講，需要的不是精確的LD50值，而是更多的毒理學(xué)信息。目前ICH（人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議）三方已主張不采用LD50測(cè)定的方法； 國(guó)際上急毒性試驗(yàn)的主要要求 原則上：用盡可能少的動(dòng)物獲得盡可能多的急性毒性信息。 內(nèi)容上：只需提供近似致死量（最大耐受量）和詳細(xì)觀察記錄中毒記錄； 方法上：最大耐受量試驗(yàn)，固定劑量法、近似致死量法； 長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)是保證臨床用藥安全的關(guān)鍵 ▲ 長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)是判斷一個(gè)候選藥物是否有進(jìn)一步開(kāi)發(fā)的價(jià)值、通過(guò)權(quán)衡利弊能否過(guò)渡到臨床的重要依據(jù)之一。 ▲ 長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)應(yīng)在藥理學(xué)試驗(yàn)（藥效，藥代，一般藥理，急性毒性試驗(yàn)）之后進(jìn)行；試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)由藥學(xué)、藥理、毒理、臨床研究人員，最好是還有統(tǒng)計(jì)學(xué)人員共同制定。 長(zhǎng)毒試驗(yàn)常見(jiàn)問(wèn)題 ① 低劑量等于或低于藥效學(xué)的有效劑量，未找到安全劑量； ② 高劑量設(shè)計(jì)過(guò)低而未
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