【正文】 毒性試驗(yàn)的主要要求 原則上：用盡可能少的動物獲得盡可能多的急性毒性信息。 長期毒性試驗(yàn)是判斷一個候選藥物是否有進(jìn)一步開發(fā)的價值、通過權(quán)衡利弊能否過渡到臨床的重要依據(jù)之一。 長期毒性試驗(yàn)應(yīng)在藥理學(xué)試驗(yàn)（藥效，藥代，一般藥理，急性毒性試驗(yàn)）之后進(jìn)行；試驗(yàn)設(shè)計應(yīng)由藥學(xué)、藥理、毒理、臨床研究人員，最好是還有統(tǒng)計學(xué)人員共同制定。 ③ 由于中藥大多數(shù)是提取物，劑量難以加大； ④ 未進(jìn)行預(yù)試驗(yàn)等。 具體規(guī)定為： ★臨床用藥期為1周內(nèi)者，免長期毒性試驗(yàn)； ★2周內(nèi)者，應(yīng)為4周。 ★4周以上者，大鼠應(yīng)為26周，犬應(yīng)為9個月。 ★對需長期批復(fù)應(yīng)用的藥物，應(yīng)做最長試驗(yàn)周期的長期毒性試驗(yàn)。 ★為加快申報速度減少浪費(fèi)，鼓勵在長毒試驗(yàn)進(jìn)行至與Ⅱ期臨床試驗(yàn)療程相等的給藥時間時提交申報 資料 毒性藥材和可能含有毒性成分的問題 ▲ 有小毒的藥材應(yīng)注意用量不能超過藥典用量 ▲ 在藥理毒理方面應(yīng)首先做拆方試驗(yàn)以證明其為處方中不可缺少的藥味，然后在原有毒理學(xué)試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，增加另外一種敏感動物的長毒試驗(yàn)；在長毒試驗(yàn)中，增加反映腎臟毒性（腎小管損害）的較靈敏的檢測指標(biāo)；長毒試驗(yàn)給藥周期至少三個月（并注意致癌觀察）。 ◆分析目的：數(shù)據(jù)變化是否與受試藥有關(guān)；以確定無毒反應(yīng)劑量、毒性反應(yīng)劑量及安全劑量范圍。 ◆差異的生物學(xué)意義與統(tǒng)計學(xué)意義的關(guān)系：沒有統(tǒng)計學(xué)意義不等于沒有生物意義；有統(tǒng)計學(xué)意義也 不等于有生物學(xué)意義。 毒理申報資料中的共性問題 ◆ 試驗(yàn)設(shè)計欠合理（不符合前面講述的原則），最主要在劑量、時間和結(jié)果分析上 ◆ 每組動物數(shù)不夠，試驗(yàn)中期、給藥結(jié)束、恢復(fù)期結(jié)束應(yīng)有足夠的統(tǒng)計樣本數(shù) ◆ 試驗(yàn)設(shè)計在時間上缺乏合理的預(yù)見性，脫離臨床指導(dǎo)原則中有關(guān)療效評價的時限要求 ◆ 藥效試驗(yàn)中的陽性結(jié)果，在大劑量、長期給藥給藥的情況下動物卻是另一種表現(xiàn)（大多是沒有反應(yīng)），難以相信試驗(yàn)的科學(xué)性 ◆ Rat雌、雄的的攝食量和體重合并統(tǒng)計，不妥。 ◆ 病理報告書由本實(shí)驗(yàn)室出具，應(yīng)杜絕。 ◆ 申報后，遇到工藝路線改動時，工藝是否合理是按處方的功能主治，最大限度地體現(xiàn)活性“有效性成份”，制劑的最終目的是供臨床更好使用，片面追求藥學(xué)方面的而輕視生物學(xué)方面的做法是錯誤的。 ◆ 不能簡單寫引用書文獻(xiàn)，應(yīng)說明理由。 ◆ 三、臨床方面的常見問題 （一）文獻(xiàn)綜述和中醫(yī)理論論證 3號資料，20號資料 一些建議 ◆盡可能的查閱資料，查全查透 ◆最好引用最新的、有權(quán)威性的文獻(xiàn) ◆文獻(xiàn)一定要正確指出來源和出處 ◆引用的文獻(xiàn)應(yīng)注明各年代的版本，因版本不同，劑量和用法可能不同 ◆引用國家標(biāo)準(zhǔn)的最好附上該標(biāo)準(zhǔn)的復(fù)印件 ◆流行病學(xué)的調(diào)研可參考西醫(yī)的病的調(diào)研報告 ◆治療西醫(yī)的病和中醫(yī)的證都要在綜述資料中表述出來，中、西醫(yī)結(jié)合起來寫 ◆病因應(yīng)闡述清楚，如咳嗽的病因是什么 ◆兒童用藥最好引用兒童疾病的報道文獻(xiàn)，引用成人的不妥 ◆含有毒性藥材的三類藥，應(yīng)考慮盡量縮短用藥時間，提供解毒措施綜述一開始不要下結(jié)論性意見，如效果如何好，能治什么病等 ◆應(yīng)結(jié)合臨床特點(diǎn)，寫出不良反應(yīng) ◆外用藥，尤其是臍療藥，要考慮中醫(yī)理論的經(jīng)絡(luò)學(xué)說 二類藥的方解 各種文獻(xiàn)報道，無論牽強(qiáng)還是附會，盡量寫入文獻(xiàn)綜述，最好成提供相關(guān)的藥效、毒理方面的佐證。 三類藥的方解 方解不拘一格，注重流派，自圓其說即可，關(guān)鍵看臨床試驗(yàn)結(jié)果。 如：用清熱解毒藥治療腦出血，兩者之間的關(guān)系要有相應(yīng)的基礎(chǔ)研究數(shù)據(jù)和結(jié)果的支持。 21號資料 試驗(yàn)?zāi)吭O(shè)計要注意的問題： 在主要試驗(yàn)?zāi)康幕A(chǔ)上附帶考察一至二個次要試驗(yàn)?zāi)康模瑒t擴(kuò)大了試驗(yàn)的觀察領(lǐng)域，獲得到更多的試驗(yàn)結(jié)果。 例如：在治療肥胖性脂肪肝的同時，還可以觀察相關(guān)聯(lián)的高脂血癥以及該藥的減肥效應(yīng)；在觀察抗癌中藥的同時，觀察其增效減毒，提高生存質(zhì)量的作用。 診斷標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定時要注意的問題 ① 診斷標(biāo)準(zhǔn)的要求是公認(rèn)、權(quán)威的標(biāo)準(zhǔn)，要寫明出處。 ③ 如同一中醫(yī)疾病涉及到的中醫(yī)病名較多，要選擇國家行業(yè)或教科書規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)病名。 ⑤ 以單純中醫(yī)證候表述的四類改劑型中藥，應(yīng)盡可能對相關(guān)聯(lián)的西醫(yī)病種和指標(biāo)進(jìn)行觀察。 陽性藥物對照 采用有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥物作為試驗(yàn)藥的對照。 劑量－反映對照 強(qiáng)調(diào)在一、二類藥中使用，因這兩類藥無傳統(tǒng)的用藥經(jīng)驗(yàn)做指導(dǎo)。例如，當(dāng)不同劑量組之間療效有差異時，可以選擇療效較好的劑量組；組間療效無差異時，則選擇劑量較低及毒副作用較小的劑量組。例如在進(jìn)行試驗(yàn)用藥治療糖尿病的同時，觀察部分合并使用西藥降糖藥的病例。萬一中藥療效不佳，還可以作為西藥的輔助用藥獲得出路。是否隨訪將對使用說明書的撰寫產(chǎn)生影響?？傊局鴮?shí)事求是的原則，資料做到什么程度，給與恰當(dāng)其份的評價。 四類新藥原則上按原劑型的功能主治進(jìn)行臨床試驗(yàn)，主治范圍不得隨意擴(kuò)大或縮小。 ⑵基本要求方面存在的問題 試驗(yàn)組例少于100例，主要病證少于60例 各醫(yī)院病例分配不合理，觀察的例數(shù)于20例 有較多的非對照試驗(yàn) Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)同時做，放在一起總結(jié) 附加了治療方案范圍以外的其它治療因素。 對新藥的綜合評價不全面 四、中藥新藥研制的對策和個人體會 ⒈政策法規(guī)與科學(xué)研究相結(jié)合 新藥研究人員不僅要在科學(xué)上有豐厚的、扎實(shí)的基礎(chǔ)和理論知識，而且還要對國家有關(guān)藥品法規(guī)、政策以及有關(guān)技術(shù)要求要有全面、深刻的理解，要隨時掌握政策法規(guī)的變化情況，在新藥立項(xiàng)和研究過程中要有超前意識，以適應(yīng)政策法規(guī)的不斷完善和提高。每個專業(yè)不僅要從各自的專業(yè)角度考慮立項(xiàng)和研究方法，還要對另外兩個專業(yè)的研究方法進(jìn)行充分的了解。例如：膠丸 ⒊實(shí)驗(yàn)研究要與生產(chǎn)實(shí)際相結(jié)合 企業(yè)從事新藥研制的目的是通過開發(fā)新產(chǎn)品獲取利潤，因此在新藥的研究過程中充分考慮學(xué)術(shù)上的合理性和生產(chǎn)實(shí)踐中的可行性。 ⒋信息的收集和知識的更新相結(jié)合 ◆重視利用基礎(chǔ)研究成果 例。 例：大黃對慢性腎炎的治療作用 ◆應(yīng)用新工藝、新技術(shù)例：超臨界提取，膜分離 ◆了解市場信息和社會需求例：疑難病種治療藥的開發(fā)18 / 18