【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 1%硬度:：10kg休止角：25186。外觀：好釋放度2小時(shí)：%%12小時(shí)：%釋放度與國(guó)外對(duì)照片接近，可壓性、流動(dòng)性、外觀等也好，本處方可行。3鹽酸xxx 500g丙烯酸樹脂Ⅱ 20g糊精 20g聚乙烯吡咯烷酮（K90） 20gA 50g12%乙基纖維素 適量B 1%硬度:：10kg休止角：27186。外觀：好釋放度2小時(shí)：%%12小時(shí)：未測(cè)釋放度太快。此處方不可行。美國(guó)BMS公司的體外釋放度測(cè)定結(jié)果：2小時(shí)：%6小時(shí)：%12小時(shí)：%3．分析質(zhì)量研究工作在本品的質(zhì)量研究工作中，進(jìn)行了性狀、有關(guān)物質(zhì)、釋放度、干擾性試驗(yàn)、含量測(cè)定等質(zhì)量研究工作。本品系白色薄膜衣片，去膜片芯為白色或類白色片。鹽酸xxx有關(guān)物質(zhì)：采用薄層色譜法（中國(guó)藥典2000年版二部附錄VB）檢驗(yàn)本品三批。結(jié)果符合規(guī)定。用UV法測(cè)定含量，進(jìn)行了方法學(xué)研究，回收率、重復(fù)性等符合規(guī)定。測(cè)定本品三批（0009000090000908），含量分別為：%、%％。根據(jù)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥審中心的意見，參照英國(guó)藥典測(cè)定了中試三批樣品（011110111011122）的有關(guān)物質(zhì)和含量，結(jié)果均符合規(guī)定。對(duì)釋放度進(jìn)行方法學(xué)研究：結(jié)果表明本品的釋放速率與國(guó)外品相似，均一性較好，釋放度在規(guī)定的范圍內(nèi)。4．穩(wěn)定性試驗(yàn)我們進(jìn)行了光照試驗(yàn)、高溫試驗(yàn)、高濕試驗(yàn)、加速試驗(yàn)及室溫留樣考察試驗(yàn)，經(jīng)檢驗(yàn)，各項(xiàng)指標(biāo)均無(wú)明顯變化，三批樣品加速試驗(yàn)6個(gè)月和長(zhǎng)期室溫留樣考察18個(gè)月，各項(xiàng)批標(biāo)均無(wú)明顯變化。中試三批樣品長(zhǎng)期室溫留樣考察9個(gè)月，各項(xiàng)批標(biāo)也無(wú)明顯變化。說(shuō)明本品穩(wěn)定性較好。5．質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及起草說(shuō)明鹽酸xxx原料藥及片劑等均已被中國(guó)藥典2000版收載，但對(duì)鹽酸xxx緩釋片的分析方法尚未見報(bào)道。我們參照中國(guó)藥典2000年版中鹽酸xxx片項(xiàng)下的規(guī)定，研究制訂了鹽酸xxx緩釋片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（草案）。 本品為類白色薄膜衣片，去膜后片芯顯類白色，每片在10小時(shí)的釋放量應(yīng)分別為標(biāo)示量的20~45%、45~75%和75%以上，用紫外法在343nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度,用對(duì)照品法計(jì)算出每片的累積釋放度?！?。6．樣品及其檢驗(yàn)報(bào)告書按《生產(chǎn)用藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（草案）》，對(duì)3批樣品進(jìn)行全檢，結(jié)果均符合規(guī)定。藥學(xué)研究資料 資料編號(hào)8鹽酸xxx緩釋片制劑處方的工藝研究資料信文獻(xiàn)資料研究機(jī)構(gòu)名稱：北京華興醫(yī)藥科技公司　地 　　 址： 主要研究者姓名：資料整理日期：原始資料保存地點(diǎn)： 聯(lián)系人及電話：申 報(bào) 單 位：申 報(bào) 日 期：1 制劑處方組成 每1000片含下列物質(zhì)鹽酸xxx 500gA 40gC 200g聚乙烯吡咯烷酮（K30） 80g30%丙烯酸樹脂Ⅳ號(hào) 適量B 1%（Y17000） 60g（類白色 ）乙醇 1000ml2．制備工藝 粘合劑的配制精密稱取丙烯酸樹脂Ⅳ號(hào)適量，用95%乙醇配制成濃度為30%的溶液，備用。 片芯的制備取處方量主藥鹽酸xxx與輔料A、C、聚乙烯吡咯烷酮充分混勻后過(guò)60目篩，加入30%丙烯酸樹脂Ⅳ號(hào)適量，制成干濕適中的軟材，24目篩制粒，50℃烘干30分鐘，24目篩整粒，壓片前加入1%B充分混勻，測(cè)定顆粒含量合格后，壓片即得。 包衣 美國(guó)BMS公司的鹽酸xxx緩釋片為薄膜衣片，參照國(guó)外對(duì)照片的情況，同時(shí)考慮到美觀等因素，本品也制成薄膜衣片。 包衣液的配制 稱?。╕17000）適量，緩緩加入70%的乙醇溶液中，配制成6%的包衣液，在磁力攪拌器上不停地?cái)嚢?，直至完全溶解，即得?取素片置包衣鍋內(nèi)，鍋轉(zhuǎn)速每分鐘30～40轉(zhuǎn)，鍋內(nèi)溫度為40～50℃，不間斷噴包衣液至素片上，直至均勻包上一層薄膜衣，干燥即得。工藝流程圖如下： 臨界相對(duì)濕度的測(cè)定在一定溫度下，取按處方和工藝制得的顆粒適量，分別放置在不同的飽和鹽溶液中，放置5天后，取出稱重，以不同的飽和鹽溶液的相對(duì)濕度作橫坐標(biāo)，顆粒在不同的飽和鹽溶液中增重百分率作縱坐標(biāo)，作曲線圖，并作曲線的切線，所得兩切線的交點(diǎn)為臨界相對(duì)濕度，且從圖得出臨界相對(duì)濕度為７4％。測(cè)定結(jié)果見下表和下圖。臨界相對(duì)濕度的測(cè)定相對(duì)濕度9%%66%75%%飽和鹽溶液H3PO4CaCl2NaNO2NaClKNO3顆粒重量（g）增重百分率(%)臨界相對(duì)濕度曲線圖本品顆粒的臨界相對(duì)濕度為７4％（50%），說(shuō)明本品顆粒在密封條件下不吸濕。3．處方依據(jù)美國(guó)BMS公司已上市的鹽酸xxx緩釋片其規(guī)格為500mg/片，本品臨床上常規(guī)用量為每日500~1500mg，在確定本品的劑量時(shí)，參照國(guó)外已上市品種的規(guī)格，并考慮到方便病人服用，便于劑量調(diào)節(jié)，故確定為每片含鹽酸xxx500mg。選擇在333nm波長(zhǎng)處無(wú)吸收干擾的輔料如C、聚乙烯吡咯烷酮、糊精、淀粉、甘露醇、A、B、丙烯酸樹脂等，按處方配比取一片量輔料，加入容器中照含量測(cè)定項(xiàng)下方法，測(cè)定定量溶液的吸收度，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明在333nm波長(zhǎng)處輔料無(wú)吸收。 處方篩選過(guò)程鹽酸xxx極易溶于水，為了使藥物緩慢釋放，有效血藥濃度能維持較長(zhǎng)時(shí)間，以達(dá)到較好的治療目的，因此，我們制成鹽酸xxx緩釋片，為骨架型。目前國(guó)內(nèi)常用的緩釋材料有：聚乙烯吡咯烷酮、乙基纖維素、A、羥丙甲纖維素、丙烯酸樹脂等。以每片含鹽酸xxx500mg，采用上述控釋材料中的一種或數(shù)種以及不同規(guī)格、不同用量組方，進(jìn)行體外釋放度試驗(yàn)，從十多個(gè)緩釋處方中發(fā)現(xiàn)2號(hào)處方緩釋效果較好，但2號(hào)處方體外釋放度與美國(guó)BMS公司已上市的鹽酸xxx緩釋片更加接近，且顆粒的可壓性、流動(dòng)性和處方的重現(xiàn)性均佳，故確定處方2為本緩釋片處方。處方篩選過(guò)程如下表： 處方號(hào)處方組成（1000片量）判斷標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果1鹽酸xxx 500gA 100gC 150g丙烯酸樹脂Ⅱ 20g20%（K90） 適量B 1%硬度:9kg休止角:26186。外觀：尚可釋放度2小時(shí)：%%12小時(shí)：%釋放度略快，此處方不可行。2鹽酸xxx 500gA 40gC 200g（K30） 80g丙烯酸樹脂5 適量B 1%硬度:：10kg休止角：25186。外觀：好釋放度2小時(shí)：%%12小時(shí)：%釋放度與國(guó)外對(duì)照片接近，可壓性、流動(dòng)性、外觀等也好，本處方可行。3鹽酸xxx 500g丙烯酸樹脂Ⅱ 20g糊精 20g（K90） 20gA 50g乙基纖維素 適量B 1%硬度:：10kg休止角：27186。外觀：好釋放度2小時(shí)：%%12小時(shí)：未測(cè)釋放度太快。此處方不可行。美國(guó)BMS公司的體外釋放度測(cè)定結(jié)果：2小時(shí)：%6小時(shí)：% 12小時(shí)：% 試制的三批樣品檢測(cè)結(jié)果根據(jù)確定的處方和制備工藝，試制了三批樣品，檢測(cè)結(jié)果如下：批 號(hào) 含量%釋 放 度% 000904 2小時(shí)：6小時(shí)：12小時(shí)： 000906 2小時(shí)：6小時(shí)：12小時(shí)： 000908 2小時(shí)：6小時(shí)：12小時(shí)：從三批試制樣品檢測(cè)結(jié)果表明：該品確定的處方和制備工藝可行。 根據(jù)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心《補(bǔ)充申報(bào)資料通知》的要求， 的磷酸鹽緩沖液作為本品的釋放介質(zhì)，方法采用轉(zhuǎn)籃法（中國(guó)藥典2000年版二部附錄XC第一法），轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，取樣點(diǎn)為1小時(shí)、3小時(shí)和10小時(shí)，據(jù)此我們重新測(cè)定了三批樣品及進(jìn)口片的釋放度，結(jié)果如下：批 號(hào)釋 放 度%0009041小時(shí)： 3小時(shí)： 10小時(shí)：0009061小時(shí)： 3小時(shí)： 10小時(shí)：0009081小時(shí)： 3小時(shí)： 10小時(shí)：進(jìn)口片1小時(shí)： 3小時(shí)： 10小時(shí)：同時(shí)對(duì)試制的樣品（000906）進(jìn)行了影響因素試驗(yàn)（光照試驗(yàn)、高溫試驗(yàn)、高濕試驗(yàn)），方法與結(jié)果如下：（1）光照試驗(yàn)在室溫條件下，本品去除外包裝將樣品平攤在平皿里，在4500lux光強(qiáng)度下放置10天后取樣檢測(cè)。TLC圖見資料10。（2）高溫試驗(yàn) 本品去除上市包裝分別于60℃的烘箱中放置10天后取樣檢測(cè)。TLC圖見資料10。（3）高濕試驗(yàn) 本品去除上市包裝分別放入恒濕器皿中，于25℃、%敞口放置考核10天后取樣檢測(cè)。TLC圖見資料10。表1 光照試驗(yàn)結(jié)果條件時(shí)間(天)外 觀*有關(guān)物質(zhì)標(biāo)示量（%）釋 放 度(%)xxx總雜質(zhì)1h3h10h4500 Lux0510類白色類白色類白色%%%%%%177。177。177。177。177。177。177。177。177。*指片芯色澤，薄膜衣均無(wú)變化（下同）表2．高溫試驗(yàn)結(jié)果條件時(shí)間(天)外 觀*有關(guān)物質(zhì)標(biāo)示量（%）釋 放 度(%)Xxx總雜質(zhì)1h3h10h60℃0510類白色類白色類白色%%%%%%177。177。177。177。177。177。177。177。177。 表3．高濕度試驗(yàn)結(jié)果條件時(shí)間(天)外 觀*有關(guān)物質(zhì)標(biāo)示量（%）釋 放 度(%)Xxx總雜質(zhì)1h3h10h25℃%RH0510類白色類白色類白色%%%%%%177。177。177。177。177。177。177。177。177。4．各輔料在處方中的作用: 具有疏水性，阻止藥物的釋放。: 為親水性高分子纖維素材料，遇水形成凝膠，降低水向片內(nèi)滲透的速率，延緩藥物的釋放，具有緩釋作用。國(guó)內(nèi)外已廣泛用于緩控釋制劑。: 為親水性高分子材料，遇水形成凝膠，降低水向片內(nèi)滲透的速率，延緩藥物的釋放，具有緩釋作用。國(guó)內(nèi)外已廣泛用于緩控釋制劑: 商品名為“Eudragit”，因其取代基不同分成各種型號(hào)，國(guó)外已廣泛用來(lái)作為控緩釋制劑的材料，也用作腸溶衣材料，本處方選擇其作為粘合劑，利用其成膜性包裹藥物，阻止藥物在胃內(nèi)釋放速率。 B: 為潤(rùn)滑劑。 Opadry：薄膜衣材料，主要成份為羥丙甲纖維素。5．原輔料來(lái)源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：符合中國(guó)藥典2000年版，由北京藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn)。 A：符合中國(guó)藥典1995年版，上海延安油脂化工廠生產(chǎn)。：符合美國(guó)藥典(USP XXⅢ)，由上海Colorcon公司提供。：符合美國(guó)藥典，沈陽(yáng)東北制藥總廠生產(chǎn)。Ⅳ：符合中國(guó)藥典1995年版，由連云港制碘廠生產(chǎn)。：符合中國(guó)藥典1995年版，由上海葡萄糖廠生產(chǎn)。 Opadry：符合英國(guó)藥典，由上海Colorcon公司提供。藥學(xué)研究資料 資料編號(hào)9鹽酸xxx緩釋片化學(xué)結(jié)構(gòu)或者組份的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料研究機(jī)構(gòu)名稱：北京華興醫(yī)藥科技公司　地 　　 址： 主要研究者姓名：資料整理日期：原始資料保存地點(diǎn)： 聯(lián)系人及電話：申 報(bào) 單 位：申 報(bào) 日 期：藥學(xué)研究資料 資料編號(hào)10鹽酸xxx緩釋片質(zhì)量研究工作的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料研究機(jī)構(gòu)名稱：北京華興醫(yī)藥科技公司　地 　　 址： 主要研究者姓名：資料整理日期：原始資料保存地點(diǎn)： 聯(lián)系人及電話：申 報(bào) 單 位：申 報(bào) 日 期：鹽酸xxx緩釋片質(zhì)量研究工作鹽酸xxx——是國(guó)內(nèi)外臨床已應(yīng)用多年的治療II型糖尿病首選口服治療藥，療效確切，安全穩(wěn)定，也是目前國(guó)外唯一應(yīng)用