【文章內(nèi)容簡介】 從 2022年開始，藥典會審定的國家化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)的后面列雜質(zhì)序號、結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量、中文化學(xué)名、英文化學(xué)名。 各論的增修訂情況（ 3）：安全性檢查 ? 殘留溶劑 ? 本版藥典加強(qiáng)了對有機(jī)溶劑殘留的檢查， ? 更多地采用了頂空進(jìn)樣方式和程序升溫梯度洗脫的方法， ? 部分品種采用標(biāo)準(zhǔn)加入法，該方法可提高方法的準(zhǔn)確度。 ? 標(biāo)準(zhǔn)起草過程中，由于絕大部分企業(yè)未提供生產(chǎn)工藝資料，起草單位無法了解各藥廠使用的全部有機(jī)溶劑，故標(biāo)準(zhǔn)中未能列出該品種使用的全部溶劑。但這個缺口在凡例中給予了彌補(bǔ)。 各論的增修訂情況（ 3）：安全性檢查 ?顏色與澄清度 ? 此項檢查多用于供制備注射劑的原料藥的質(zhì)量控制。濃度與制劑規(guī)格相匹配，多規(guī)格的品種，與最大規(guī)格匹配。 ? 強(qiáng)化了對注射劑顏色的控制?；谧⑸鋭?yīng)選用優(yōu)質(zhì)原料藥進(jìn)行生產(chǎn)的理念，注射劑的顏色一般情況下與原料藥相同。 各論的增修訂情況（ 3）：安全性檢查 ?滲透壓摩爾濃度 ? 項目名稱統(tǒng)一寫為 “ 滲透壓摩爾濃度 ” ，結(jié)果根據(jù)具體情況描述為 “ 滲透壓摩爾濃度為 ……” 、 “毫滲透壓摩爾濃度為 ……” 或 “ 滲透壓比為 ……”。滲透壓比限度原則上定為 ～ 。 ? 大容量注射劑與部分滴眼劑增加了滲透壓控制。 ? 例：地塞米松磷酸鈉滴眼液 ? 例：把替硝唑注射液（均為大容量規(guī)格）改名為替硝唑氯化鈉注射液，把甲硝唑注射液中大容量規(guī)格改名為甲硝唑氯化鈉注射液，增加滲透壓檢查。 各論的增修訂情況（ 3）：安全性檢查 ?高分子雜質(zhì) ? 生化藥品 提取過程中殘余的蛋白或核酸等大分子物質(zhì)。 ? 抗生素藥品 活性成分自身聚合和殘余蛋白等。 各論的增修訂情況（ 3）：安全性檢查 ? 抑菌劑 ? 苯甲醇或苯酚： ? 例：克林霉素磷酸酯注射液，魚肝油酸鈉注射液 ? 苯扎溴銨或苯扎氯銨 ? 對羥基苯甲酸酯類（甲酯、乙酯、丙酯） ? 其它 各論的增修訂情況（ 3）：安全性檢查 ? 細(xì)菌內(nèi)毒素 ? 增加項目，熱原改細(xì)菌內(nèi)毒素，限度更為合理。 ? 靜脈用注射劑及用于無菌分裝靜脈用注射劑的原料藥增加了細(xì)菌內(nèi)毒素控制項目。 ? 例：地塞米松磷酸鈉注射液（增加細(xì)內(nèi)） ? 例：亞硫酸氫鈉甲萘醌注射液（增加細(xì)內(nèi)、無菌） 各論的增修訂情況（ 3）：安全性檢查 ? 無菌 ? 132個品種增加了此項檢查。對于直接分裝的原料藥增加了此檢查項目。 ? 微生物限度 ? 對于在制劑通則中標(biāo)識為 【 微生物限度 】 的部分品種，在各論中詳列了具體檢查法。 各論的增修訂情況（ 3）：安全性檢查 ? 無機(jī)離子 ? 增加項目，優(yōu)化方法 ? 例：熒光素鈉（氯化物和硫酸鹽） ? 重金屬：注射液中的重金屬檢查 ? 例：釓噴酸葡胺注射液 各論的增修訂情況（ 4）：有效性檢查 溶出度 霧滴分布 含量均勻度 組分測定 制酸力 其它有效性項目 有效性 各論的增修訂情況（ 4）：有效性檢查 ? 霧滴（粒）分布 ? 例：丙酸倍氯米松氣霧劑 ? 例：丙酸倍氯米松粉霧劑 ? 粒度 ：混懸型注射液 ? 例：曲安奈德注射液 各論的增修訂情況（ 5）：含量測定與規(guī)格 ? 原料藥含量測定變化的主要特點(diǎn) ? 非水滴定法革除汞鹽 ? 終點(diǎn)變色不明顯的指示劑法改電位滴定法 ? 例：丙硫氧嘧啶 ? 紫外或滴定或重量法等改 HPLC ? 例：熒光素鈉（重量法改 HPLC法） 各論的增修訂情況（ 5）：含量測定與規(guī)格 ? 含量測定（原料藥） 紫外分光光度法 ? 原料藥一般避免采用 UV法，必要時，采用對照品同時測定。對于吸收系數(shù)小于 100的原料藥、多組分原料藥盡量避免采用 UV方法。 各論的增修訂情況（ 5）：含量測定與規(guī)格 ? 含量測定（原料藥） 色譜法 ? 對于純度略低的品種更多地關(guān)注了含量測定方法的專屬性，一般采用高效液相色譜法，一般用外標(biāo)法 。 ? 例：核黃素磷酸鈉的含量測定由原來的紫外吸收系數(shù)法修改為高效液相色譜法。從核黃素磷酸鈉注射液的含量測定兩種方法比較的結(jié)果中可以看出，新建方法可以將有關(guān)物質(zhì)完全分開，使含量測定結(jié)果更接近于真實(shí)。 例 2：含量測定（核黃素磷酸鈉） 樣品編號 注射液有關(guān)物質(zhì) 注射液含量測定 核黃素二磷酸酯 (%) 核黃素 (%) 其他最大雜質(zhì)（ %） 其他雜質(zhì)總和（ %） ChP2022（ %） ChP2022（ %） 1 / / 2 / / 3 / / 4 / / 5 6 7 8 9 10 11 12 含核黃素應(yīng)為標(biāo)示量的 %～%。 各論的增修訂情況（ 5）：含量測定與規(guī)格 ? 含量測定（原料藥） 原子吸收光譜法 ? 對于部分離子型原料藥加強(qiáng)了含量測定，原子吸收光譜法有更多應(yīng)用。 ? 例：乳酸鈉林格注射液（檢查：滴定法測總氯量；含量測定：原子吸收分光光度法測定氯化鉀、氯化鈉、氯化鈣） 各論的增修訂情況（ 5）：含量測定與規(guī)格 ? 制劑 ? 滴定法改 HPLC：例：丙硫氧嘧啶片，異煙肼片 ? 永停滴定法改 HPLC：例：對氨基水楊酸鈉腸溶片 ? UV法改 HPLC法 ? 例：丙酸倍氯米松氣霧劑（衍生化紫外法改 HPLC法） ? 例：達(dá)那唑膠囊 各論的增修訂情況（ 5）：含量測定與規(guī)格 ? 制劑 ? 更加注重方法的專屬性，更多地采用 HPLC法，不同劑型的含量測定方法應(yīng)盡可能統(tǒng)一。一般采用 HPLC外標(biāo)法。 ? 考慮到供試品溶液的制備，膏劑更多采用內(nèi)標(biāo)法。 ? 例：丙酸氯倍他索乳膏 ? 例：復(fù)方醋酸地塞米松乳膏 丙酸倍氯米松 哈西奈德軟膏 丙酸倍氯米松乳膏 復(fù)方左炔諾孕酮滴丸 丙酸倍氯米松粉霧劑 復(fù)方炔諾孕酮片 丙酸氯倍他索乳膏 鹽酸精氨酸片 甲地高辛 硝酸毛果蕓香堿滴眼液 甲地高辛片 醋酸甲羥孕酮 對乙酰氨基酚滴劑 醋酸曲安奈德乳膏 炔諾酮滴丸 醋酸氟輕松乳膏 潑尼松龍 醋酸氟氫可的松乳膏 布洛偽麻膠囊 2022版藥典二部中仍采用內(nèi)標(biāo)法測定的品種 各論的增修訂情況（ 5）：含量測定與規(guī)格 ? 制劑 ? 各論中有含量均勻度檢查項目且測定方法與含量測定相同的，測定法在 “ 含量測定 ” 項下描述。 ? 復(fù)方制劑需建立方法對各有效成分的含量進(jìn)行測定。 ? 用旋光度方法測定含量時，如大輸液中葡萄糖的含量，建議注明溫度，其常用值為 25℃ 測定數(shù)據(jù)（ ）。 各論的增修訂情況（ 5）：含量測定與規(guī)格 ? 含量測定（色譜法） ? 有關(guān)物質(zhì)項下的方法采用梯度洗脫記錄時間太長，則含量測定方法可修改為恒組成快速洗脫，只要保證主成分和雜質(zhì)分開即可。 ? 例：戊酸雌二醇，熒光素鈉 92 制劑通則 增修訂情況 93 制劑通則（二部）增修訂概況 ? 修訂總數(shù)： 10種制劑通則 具體內(nèi)容 ? 固體制劑： 片劑 、丸劑、 顆粒劑 ? 滅菌與無菌制劑： 注射劑 、眼用制劑 ? 液體制劑：搽劑涂劑涂膜劑、糖漿劑、酊劑 ? 其他制劑：氣霧劑粉霧劑噴霧劑、凝膠劑 制劑通則增修訂總體原則 ? 注重一個 “ 嚴(yán) ” 字 ? 新立項較多（如指導(dǎo)原則、質(zhì)量評價、新增輔料等） ? 增修訂 慎 重（如方法有爭議、數(shù)據(jù)不完整、部門協(xié)調(diào)等） ? 定稿時 穩(wěn) 重（如上版無明顯問題或有爭議時暫緩增修訂等） ? ☆ 加快追趕國際先進(jìn)水平的步伐 95 （一）固體制劑（附錄 Ⅰ A 片劑） ? 定義： 片劑系指藥物與適宜的輔料混勻壓制而成的圓片狀或異形片狀的固體制劑。 ? 基本分類： 口服普通片為主，另有含片、舌下片、口腔貼片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡騰片、陰道片、陰道泡騰片、緩釋片、控釋片與腸溶片等（ 亞劑型 ） ? 片劑作為 最常用 口服劑型，其種類較多、發(fā)展較快，各國藥典收載的制劑中以片劑為 最多 。但易出現(xiàn)溶出、釋放、生物利用度問題；特殊人群不易吞服；揮發(fā)性組分不易保存等。 96 附錄 Ⅰ A 片劑 ? 含片 ：系指含于口腔中，藥物，藥物緩慢溶 化（解） 產(chǎn)生 （ 持久 ） 局部 或全身 作用的片劑 的溶化性 照崩解時限檢查法（附錄 Ⅹ A ）檢查，除另有規(guī)定外， 10分鐘內(nèi)不應(yīng)全部崩解或溶化 （ 30分鐘內(nèi)應(yīng)全部崩解） ? 咀嚼片 定義：系指于口腔中咀嚼 （或吮服使片劑溶化）后吞服 （在胃腸道中發(fā)揮作用或經(jīng)胃腸道吸收發(fā)揮全身作用） 的片劑 97 附錄 Ⅰ A 片劑 ? 緩釋片 定義：系指在 （水中或） 規(guī)定的釋放介質(zhì)中緩慢地非恒速釋放藥物的片劑。 ? 控釋片 定義：系指在 （水中或） 規(guī)定的釋放介質(zhì)中緩慢地恒速 （或接近恒速） 釋放藥物的片劑。 （與指導(dǎo)原則修訂一致） ? 口腔崩解片、口腔溶解片因崩解時限（溶解時限）測定方法有異議，暫未收載 98 附錄 Ⅰ A 片劑 ? 片劑在生產(chǎn)與貯藏期間應(yīng)符合下列規(guī)定（屬于一般要求） 第五點(diǎn)：為增加穩(wěn)定性、掩蓋藥物不良臭味、改善片劑外觀等，可對片劑進(jìn)行包衣。 必要時，薄膜包衣片劑應(yīng)檢查殘留溶劑 。 （把第七點(diǎn)部分內(nèi)容歸類） 第六點(diǎn)：片劑外觀應(yīng)完整光潔，色澤均勻，有適宜的硬度和耐磨性， 以免包裝、運(yùn)輸過程中發(fā)生磨損或破碎 ，除另有規(guī)定外，對于非包衣片，應(yīng)符合片劑脆碎度檢查法的要求 （防止包裝、運(yùn)輸過程中發(fā)生磨損或破碎）（內(nèi)容前移，敘述更合理） 99 附錄 Ⅰ A 片劑 除另有規(guī)定外，片劑應(yīng)進(jìn)行以下相應(yīng)檢查（必檢項目） 【 分散均勻性 】 分散片照下述方法檢查，應(yīng)符合規(guī)定。 ? 檢查法 取供試品 6片，置 250ml燒杯中，加 15～25℃ 的水 100ml，振搖 3分鐘，應(yīng)全部崩解并通過二號篩。 ? 原方法 （檢查法 取供試品 2片，置 20℃ 177。 1℃ 的100ml水中，振搖 3分鐘，應(yīng)全部崩解并通過二號篩。） 100 附錄 Ⅰ B注射劑 定義 ：注射劑系指藥物與適宜的溶劑或分散介質(zhì)制成的供注入體內(nèi)的溶液、乳狀液或混懸液及供臨用前配制或稀釋成溶液或混懸液的粉末或濃溶液的無菌制劑。 基本分類 ：注射液、注射用無菌粉末與注射用濃溶液。 主要特點(diǎn) 1. 作用迅速、療效可靠（搶救危重病癥等）； 2. 適用于不易口服患者（昏迷、抽搐、驚厥等）； 3. 適用于不宜口服藥物（胃腸道不穩(wěn)定、不吸收、刺激性等）； 4. 發(fā)揮局部定位作用（介入療法、局麻等） 5. 使用不便、注射疼痛、成本高、風(fēng)險大。 101 附錄 Ⅰ B注射劑 ? 注射液 包括 （系指藥物制成的供注射入體內(nèi)用的無菌） 溶液型 （注射液） 、乳狀液型 （注射液）或混懸型注射液?？捎糜诩?nèi)注射、靜脈注射、靜脈滴注等。其中，供靜脈滴注用的大體積（除另有規(guī)定外，一般不小于 100ml）注射液也稱靜脈輸液。 ? 注射用濃溶液 系指藥物制成的供臨用前稀釋（供） 后 靜脈滴注用的無菌濃溶液。 102 附錄 Ⅰ B注射劑 ? 注射劑在生產(chǎn)與貯藏期間（一般要求） 第一點(diǎn)： … 除另有規(guī)定外，混懸型注射液 中 藥物粒度應(yīng)控制在 15μ m以下，含 15～ 20μ m（間有個別 20～ 50μ m）者，不應(yīng)超過 10%， … 。 混懸型注射液 不得用于靜脈注射或椎管注射；乳狀液型注射液應(yīng)穩(wěn)定，不得有相分離現(xiàn)象，不得用于椎管注射。靜脈用乳狀液型注射液 中乳滴（分散相球粒） 的粒度 90%應(yīng)在 1μ m以下，不得有大于 5μ m的 乳滴 （球粒） 。 除另有規(guī)定外，靜脈輸液應(yīng)盡可能與血液等滲。 103 附錄 Ⅰ B注射劑 ? 注射劑在生產(chǎn)與貯藏期間（一般要求） 第二點(diǎn)： 注射劑所用的 原輔料 應(yīng)從來源及工藝等生產(chǎn)環(huán)節(jié)進(jìn)行嚴(yán)格控制并應(yīng)符合注射用的質(zhì)量要求。 注射劑所用溶劑必須安全無害，并不得影響療效和質(zhì)量。一般分為水性溶劑和非水性溶劑。 非水性溶劑： … 。 供注射用的非水性溶劑，應(yīng)嚴(yán)格限制其用量，并應(yīng)在品種項下進(jìn)行相應(yīng)的檢查。 104 附錄 Ⅰ B注射劑 第三點(diǎn)： … 。所用附加劑應(yīng)不影響藥物療效，避免對檢驗(yàn)產(chǎn)生干擾，使用濃度不得引起毒性或 明顯（過度） 的刺激。常用的抗氧劑有亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉 和 焦亞硫酸鈉 等 ， … 。 第四點(diǎn)： … 。容器用膠塞特別是多劑量包裝注射液用的膠塞要有足夠的彈性 和穩(wěn)定性 ，其質(zhì)量應(yīng)符合有關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。 除另有規(guī)定外，容器應(yīng)足夠 透明 ，以便內(nèi)容物的檢視。 105 附錄 Ⅰ B 注射劑 第五點(diǎn)： … 。 注射劑必要時應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的安全性檢查，如異常毒性、過敏反應(yīng)、溶血與凝聚、降壓物質(zhì)、熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素等