【文章內(nèi)容簡介】 啟發(fā)。 ? 利多卡因 可看作為 Isogramine的開鏈類似物或生物電子等排類似物。其局麻作用比普魯卡因更強(qiáng)，作用時(shí)間延長 1倍，穿透性、擴(kuò)散性強(qiáng)，無刺激性，為臨床常有局麻藥，主要用于阻滯麻醉及硬膜外麻醉。由于對室性心律失常療效較好，也被用作抗心律失常藥。 – 后， 丙胺卡因， 結(jié)構(gòu)中 酰胺基的鄰位僅有一個(gè)甲基 ，使得酰胺基更易水解，其麻醉強(qiáng)度、持續(xù)時(shí)間和毒副作用均比利多卡因低，用于浸潤麻醉、表面麻醉及硬膜外麻醉。 局部麻醉藥 －（ 2）酰胺類 ? 依替卡因，與腎上腺素合用，可維持較長時(shí)間，其局麻作用比布比卡因相似，作用時(shí)間更長，主要用于硬膜外麻醉。 ? 甲哌卡因、布比卡因和羅哌卡因都是側(cè)鏈為 N取代的哌啶甲酰胺類化合物。 – 甲哌卡因結(jié)構(gòu)中上氮原子上 取代基 R為甲基 ， pKa為 ，作用迅速，可持續(xù) 60min，且具有穿透力強(qiáng)，毒副作用小，不擴(kuò)張血管等特點(diǎn)，適用于腹部、四肢和會(huì)陰部手術(shù)。 – 布比卡因結(jié)構(gòu)中氮原子上 取代基 R為丁基 ， pKa為 ，脂溶性高，作用持續(xù)時(shí)間比甲哌卡因長，為 175min，其局麻作用強(qiáng)于利多卡因，具有強(qiáng)效、長效和安全的特點(diǎn)。 – 羅哌卡因的 R比布比卡因 少一個(gè)碳原子 ，二者 pKa相同，但羅哌卡因具有較低的脂溶性。體外研究表明其對心臟的毒性要比布比卡因的小，安全性高。 局部麻醉藥 －（ 3）氨基酮類；（ 4）氨基醚類 ? 以電子等排體 CH2代替酯基中的 O則為酮基化合物。在氨基酮類中，不少化合物具有局麻作用，其中一些作用相當(dāng)強(qiáng)，在臨床上具有應(yīng)用價(jià)值的如達(dá)克羅寧，表面麻醉作用很強(qiáng)，顯效快，用作表面麻醉。 ? 用醚鍵代替局麻藥結(jié)構(gòu)中的酯基或酰胺基，有兩個(gè)化合物曾被臨床用作表面麻醉藥，如奎尼卡因和普莫卡因。奎尼卡因的表面麻醉作用比可卡因強(qiáng)約 100倍，而毒性僅為可卡因的 2倍。醚鍵比酯基和酰胺基穩(wěn)定，可能是產(chǎn)生麻醉作用持久的原因。 局部麻醉藥 －（ 5）氨基甲酸酯類 ? 具有氨基甲酸酯結(jié)構(gòu)的藥物具有地哌冬以及庚卡因，具有很強(qiáng)的局部麻醉作用。 – 前者曾用于臨床作為表面麻醉劑。 – 后者在動(dòng)物試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)其表面麻醉作用可超過可卡因 100倍，浸潤麻醉作用較普魯卡因強(qiáng) 170倍，也有抗心律失常作用。 – 神經(jīng)膜電生理： ? （ 1）靜息電位：大多數(shù)神經(jīng)膜的靜息電位在 70~90mv之間。在靜息電位狀態(tài)，神經(jīng)膜對于鈉離子沒有通透性。因此細(xì)胞外的鈉離子濃度很低。鉀離子可以自由進(jìn)入細(xì)胞，因此細(xì)胞內(nèi)的陽離子是鉀，而細(xì)胞外的主要離子是鈉和氯原子。 ? （ 2）動(dòng)作電位：是一種短暫的膜去極化過程，是由細(xì) 局部麻醉藥 ? 胞的激動(dòng)引起電壓門控型鈉通道短暫開放，鈉離子內(nèi)流導(dǎo)致的。一個(gè)動(dòng)作電位期間跨膜電位從 70mv上升到+40mv（凈變量是 110mv），然后快速回到靜息電位水平，整個(gè)過程持續(xù)大約 1ms。 ? （ 3）閾電位：一定范圍內(nèi)的電壓只能導(dǎo)致局部的電負(fù)性，不能引發(fā)可傳導(dǎo)的動(dòng)作電位。能使局部電負(fù)性轉(zhuǎn)變?yōu)榭蓚鲗?dǎo)動(dòng)作電位的電壓值稱為閾電位，它與刺激的時(shí)間密切相關(guān)，刺激時(shí)間越長，閾電位越低。 ? （ 4）不應(yīng)期：當(dāng)一個(gè)沖動(dòng)傳導(dǎo)后，軸突處于絕對不應(yīng)期，即無論刺激多強(qiáng)，持續(xù)時(shí)間多長都不能使得膜激動(dòng)。在不應(yīng)期后不久，軸突進(jìn)入相對不應(yīng)期，只有較正常閾電位強(qiáng)的刺激才能引起膜的沖動(dòng)。不應(yīng)期的長短受刺激的頻率和許多藥物的影響。 – 局部麻醉藥的分子機(jī)制： 局部麻醉藥 ? 局麻藥可作用于神經(jīng)，提高產(chǎn)生神經(jīng)沖動(dòng)所需的閾電位，抑制動(dòng)作電位去極化上升的速度，延長動(dòng)物電位的不應(yīng)期，甚至使神經(jīng)細(xì)胞喪失興奮性及傳導(dǎo)性。 ? 局麻藥的作用機(jī)制也就是： 局部麻醉藥降低神經(jīng)細(xì)胞的興奮性，但不影響靜息電位。 因?yàn)樯窠?jīng)動(dòng)作電位的產(chǎn)生是由于神經(jīng)受刺激時(shí)引起膜通透性的改變，產(chǎn)生 Na+內(nèi)流和 K+外流。局麻藥的作用是阻止這種通透性的改變，使 Na+在其作用期間內(nèi)不能進(jìn)入細(xì)胞。局麻藥的作用機(jī)制主要是阻斷電壓門控性 Na+通道，使傳導(dǎo)阻滯。 – 有很多假設(shè)來解釋局部麻醉藥如何調(diào)節(jié)鈉的通透性： ? （ 1）與磷脂和鈣的相互作用：鈣在膜上以結(jié)合狀態(tài)存在。而鈣的釋放引起離子通透性改變。有人認(rèn)為局麻藥替換了結(jié)合鈣并形成更穩(wěn)定的鍵，由此抑制了離子流。 局部麻醉藥 ? （ 2）與乙酰膽堿系統(tǒng)的相互作用：局麻藥可能可以與乙酰膽堿競爭膽堿能受體。 ? （ 3）與電壓敏感鈉通道的作用：鈉離子流的移動(dòng)可以被局麻藥阻斷。（主要作用） – 局麻藥阻斷鈉離子傳導(dǎo)的過程： ? 有兩種可能的作用機(jī)制：強(qiáng)化抑制和階段抑制。 – 強(qiáng)化抑制：是由局麻藥與沒有激動(dòng)的處于關(guān)閉狀態(tài)的通道結(jié)合引起的，因此不依賴于通道的激活。 – 階段抑制：是局麻藥與某個(gè)階段通道的結(jié)合，可以是激動(dòng)的、開放的狀態(tài)，也可以是失活的狀態(tài)。因此在反復(fù)去極化時(shí)常常獲得更大的階段抑制。大多數(shù)的局麻藥都是與通道失活狀態(tài)相結(jié)合，從而防止通道轉(zhuǎn)到最初的靜息狀態(tài)。 – 局麻藥與鈉離子通道結(jié)合的部位： ? 1984年 Hille提出了個(gè)統(tǒng)一的理論： 局部麻醉藥 ? 即局麻藥的配合陽離 子（質(zhì)子化的季銨和叔胺化合物）和非離子化的分子形式都作用于鈉通道內(nèi)的單一受體。 ? 藥物達(dá)到其受體結(jié)合位點(diǎn)的途徑很多，依賴于藥物分子的大小， pKa，脂溶性以及電壓和頻率依賴的通道狀態(tài)。 – 質(zhì)子化的麻醉藥物分子和叔胺化合物到達(dá)它們的作用靶點(diǎn)是通過細(xì)胞外的親水途徑，此途徑只能在通道激活的狀態(tài)下存在。另一方面，脂溶性的麻醉藥物分子能夠以非離子化的形式彌散穿過細(xì)胞膜。藥物通過親水途徑并再以質(zhì)子化形式配合陽離子或者疏水性的途徑與同樣的位點(diǎn)結(jié)合。 – 總之，局麻藥的脂水分配系數(shù)與藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和分布有關(guān)。 ? 藥物的親水性有利于在體內(nèi)穿透細(xì)胞和組織液，迅速轉(zhuǎn)運(yùn)與分布。 局部麻醉藥 ? 藥物的脂溶性有利于穿過各種生物膜，到達(dá)疏水性的神經(jīng)纖維。脂溶性太大，又易通過血脂屏障，產(chǎn)生不必要的全身作用。 ? 親脂性部分與親水性部分應(yīng)該有適當(dāng)平衡，即應(yīng)有一定的脂水分配系數(shù)，才利于發(fā)揮其麻醉活性。 ? 局麻藥進(jìn)入體內(nèi)后，在體液作用下形成離子態(tài)形式，并和分子態(tài)形式處于平衡狀態(tài)。 ? 苯甲酸的酯類局部麻醉藥物和受體相結(jié)合涉及到多個(gè)化學(xué)鍵： – 藥物結(jié)構(gòu)中的芳環(huán)和胺的烷基部分與受體中的疏水性區(qū)域通過范德華力結(jié)合； – 藥物結(jié)構(gòu)中的羰基部分與受體通過偶極 偶極相互作用； – 結(jié)構(gòu)中的氨基氮原子在生理 pH下通常形成銨基的陽離子，后者可通過離子鍵與受體的陰離子部位相結(jié)合。 局部麻醉藥 – 局麻藥的構(gòu)效關(guān)系 : ? 常用局麻藥在化學(xué)結(jié)構(gòu)上由三部分組成 :芳香族環(huán)、中間鏈和胺基團(tuán)。（親脂部分 — 中間鏈 — 親水部分） 。中間鏈?zhǔn)怯蓛蓚€(gè)以上碳原子組成的酯類或酰胺類。 ? 根據(jù)中間鏈的結(jié)構(gòu)，將局麻藥分為兩類： 第一類是酯類 ，結(jié)構(gòu)具有 COO基團(tuán)，屬于這一類藥物有普魯卡因等；第二類為酰胺 類，結(jié)構(gòu)具有 CONH基團(tuán)，屬于這一類藥物有利多卡因等。 ? 局麻藥的全部通式： C X ( C H 2 ) n NR 1R 2OX = O , S , N H親脂部分 中間部分 親水部分 A r X R親 脂 部 分 中 間 部 分 親 水 部 分局部麻醉藥 ? （ 1）親脂部分 :分子中的親脂部分對于局麻藥的活性是必須的。親脂部分為芳基或芳雜環(huán)取代物（如 2,6二甲苯酚基團(tuán)）。 ? 親脂部分中的這些基團(tuán)都高度親脂并在局麻藥與通道受體蛋白結(jié)合中發(fā)揮重要作用 。對于分子中的這部分進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾可使其理化性質(zhì)發(fā)生明顯的改變，從而影響了局麻藥的性質(zhì)。 ? 在氨基酯類局麻藥的 鄰位或?qū)ξ簧嫌靡粋€(gè)供電子取代基取代 可 增強(qiáng)麻醉性質(zhì) 。這些基團(tuán)包括氨基（普魯卡因、氯普魯卡因），烷基胺（丁卡因），或烷氧基（愛爾卡因）等，它們都能通過共振和誘導(dǎo)作用增強(qiáng)芳香環(huán)的電子密度，因此比沒有取代基的類似物麻醉作用增強(qiáng)。 – 局麻藥結(jié)構(gòu)與質(zhì)子化的配合陽離子共振式十分相似時(shí)，其與受體的親和力最高。因此任何可以通過共振或誘導(dǎo)方式增加共振式的芳香取代化合物都將是作用更強(qiáng)的局麻藥。 C O R 1MRO局部麻醉藥 ? 當(dāng)一個(gè)氨基或一個(gè)烷氧基與芳香環(huán)的間位連接時(shí)，它們的電子則不能離開原位形成共振。這個(gè)官能團(tuán)的加入只是增加（烷氧基）或減少（氨基）了分子的親脂性（如奧布卡因和丙美卡因）。 反之，引入吸電子取代基則使麻醉作用 減弱。 ? 對氨基苯甲酸酯類的苯環(huán)的鄰位上若再有其他取代基如氯、氨基、烷氧基時(shí)，由于位阻作用而延緩了酯的水解，因此，活性增強(qiáng)，作用時(shí)間延長。 ? 當(dāng)氨基苯甲酸酯類藥物氨基上氫以烷基取代時(shí)，增加了氨基的供電子能力使活性增強(qiáng)，但毒性也增加（如丁卡因）。 ? 當(dāng)苯環(huán)對位以烷氧基取代時(shí)，局麻作用隨烷基的分子量增大而增大。但是當(dāng)取代基在苯甲酸酯基間位上時(shí)，只能影響藥物親脂性而不產(chǎn)生以上的效應(yīng)。 局部麻醉藥 ? （ 2）中間鏈：其通常含有一個(gè)到三個(gè)碳原子長度的亞烷基，通過幾個(gè)可能的有機(jī)官能團(tuán)與芳香環(huán)連接。即由 酯基或其電子等排體 和一個(gè)次烴基（如 CH2CH2）組成。 ? 在同一個(gè)化合物中引入不同電子等排體時(shí)，麻醉作用依下列順序降低。 – 如：硫卡因的局麻作用（ O=C－ S）比普魯卡因（ O=CO）大兩倍。而普魯卡因胺（ O=CNH）的局麻作用仍為普魯卡因的百分之一 。 ? 中間鏈性質(zhì)決定了藥物的化學(xué)穩(wěn)定性，并影響了藥物的作用時(shí)間和相關(guān)毒性。一般來說，氨基酰胺較氨基酯類對于代謝失活的抵抗性更強(qiáng)。因此局麻作用時(shí)間更長。 ? 因?yàn)?，作用的持續(xù)時(shí)間主要與其水解的難易程度有關(guān)，發(fā)生水解反應(yīng)越難，代謝越慢，作用時(shí)間越長。 C SO OC OOC C H 2OC NH 局部麻醉藥 ? 中間鏈的結(jié)構(gòu)修飾對麻醉效果的影響： – 在普魯卡因芳香基團(tuán)和羰基官能團(tuán)之間插入一個(gè)亞甲基，可以抑制共振式的形成，并導(dǎo)致普魯卡因類似物的麻醉強(qiáng)度明顯減少。 – 對利多卡因類 (氨基酰胺 )藥物來說， 延長一到二或三個(gè)碳的烷基鏈 可以使末端季銨基團(tuán)的 pKa增加，分別從 或 。由于減少了生理?xiàng)l件下的配合陽離子，所以延長中間鏈 可以有效的減少局麻藥的強(qiáng)度 。 – 酯基的 氧原子與氨基之間的烴基碳鏈增長時(shí)，作用增強(qiáng) ，但 毒性也隨之增加 ，一般以 23個(gè)碳原子的直鏈較好。 – 較小的烷基基團(tuán)（即支鏈化）的置入 ，尤其在酯（如美普卡因）或酰胺（如依替卡因和丙胺卡因）基周圍置入時(shí)，可以阻礙酯酶或酰胺酶的水解作用，延長藥物作用時(shí)間 。延長一個(gè)化合物的作用時(shí)間常常也會(huì)增加其全身毒性。 ? 總之，中間鏈?zhǔn)怯婶驶糠峙c烷基部分共同組成。羰基部分與麻醉藥持效時(shí)間及作用強(qiáng)度有關(guān)。 局部麻醉藥 ? 當(dāng)羰基部分為酮，酰胺，硫代酯或酯時(shí)，其作用持續(xù)時(shí)間為：酮 酰胺 硫代酯 酯，即隨著化合物在體內(nèi)被水解程度的增加，其穩(wěn)定性降低而作用時(shí)間變短。 ? 但其麻醉作用強(qiáng)度順序?yàn)椋毫虼?酯 酮 酰胺，如硫卡因的局麻作用比普魯卡因強(qiáng) 2倍，而普魯卡因胺的局麻作用僅為普魯卡因的 1/100。 ? 烷基部分碳原子數(shù)目為 23個(gè)為好，即是 CH2CH2或 CH2CH2CH2。其中， 當(dāng)烷基部分為 CH2CH2時(shí)，麻醉作用最強(qiáng)。 ? 當(dāng)酯鍵旁的烷基碳原子上有支鏈取代時(shí)，由于位阻，使酯鍵較