【正文】 因此間距的長(zhǎng)短對(duì)肌松的影響不是絕對(duì)的。于是進(jìn)行了合成代用品的研究。他們與乙酰膽堿的區(qū)別，為不能立即被膽堿脂酶水解，使膜的去極化持續(xù)一段時(shí)間，也不能立即復(fù)極化，因而阻斷肌肉細(xì)胞膜對(duì)乙酰膽堿的反應(yīng)，使肌肉處于松弛狀態(tài)。 – C、合成方法： C H 3C H 3N H CONH C H 3C lN C H 3[ O ]H C lN C O O H[ H ]N C O O HHS O C l 2N C O C lHH C lC H 3C H 3N H 2 C H 3C H 3N H CONH( C H 3 O ) 2 S O 2 / N a O HH C l / C H 3 C N局部麻醉藥 – ③ 羅哌卡因： – A、化學(xué)名： N（ 2,6二甲基苯基） 1丙基哌啶 2甲酰胺鹽酸鹽 水合物，又名卡波卡因。 – ①鹽酸利多卡因： A r C N H ROA r N H C ROH 2 OH C lC H 3C H 3N H C O C H 2 N ( C 2 H 5 ) 2局部麻醉藥 – A、化學(xué)名：二乙胺基乙酰 2,6二甲基苯胺鹽酸鹽 – B、特性： ? 優(yōu)點(diǎn)： – 相同濃度下與普魯卡因相比，利多卡因具有起效快、作用強(qiáng)而持久、穿透力強(qiáng)及安全范圍較大等特點(diǎn)，同時(shí)無(wú)擴(kuò)張血管作用及對(duì)組織幾乎沒(méi)有刺激性。 – D、合成： CH 2 NOO C H 2 C H 2 NC 2 H 5C 2 H 5H C lC H 3N O 2K 2 C r 2 O 7H 2 S O 4C O O HN O 2H O C H 2 C H 2 N ( C 2 H 5 )N O 2C O O C H 2 C H 2 N ( C 2 H 5 ) 22F eH C lC O O C H 2 C H 2 N ( C 2 H 5 ) 2N H 2H C l / N a 2 S 2 O 4 / N a C l局部麻醉藥 ? ② 鹽酸丙氧卡因： – A、化學(xué)名：鄰丙氧基，對(duì)氨基苯甲酸 2乙胺基乙脂鹽酸鹽 – B、特性：比普魯卡因作用強(qiáng)，起效快，浸潤(rùn)和阻斷麻醉。 ? 親脂部分與親水部分應(yīng)有適當(dāng)?shù)钠胶獠拍馨l(fā)揮他們的麻醉活性。 局部麻醉藥 ? 當(dāng)羰基部分為酮，酰胺，硫代酯或酯時(shí)，其作用持續(xù)時(shí)間為：酮 酰胺 硫代酯 酯，即隨著化合物在體內(nèi)被水解程度的增加，其穩(wěn)定性降低而作用時(shí)間變短。即由 酯基或其電子等排體 和一個(gè)次烴基（如 CH2CH2）組成。 ? 局麻藥的全部通式： C X ( C H 2 ) n NR 1R 2OX = O , S , N H親脂部分 中間部分 親水部分 A r X R親 脂 部 分 中 間 部 分 親 水 部 分局部麻醉藥 ? （ 1）親脂部分 :分子中的親脂部分對(duì)于局麻藥的活性是必須的。 – 局麻藥與鈉離子通道結(jié)合的部位： ? 1984年 Hille提出了個(gè)統(tǒng)一的理論： 局部麻醉藥 ? 即局麻藥的配合陽(yáng)離 子（質(zhì)子化的季銨和叔胺化合物）和非離子化的分子形式都作用于鈉通道內(nèi)的單一受體。不應(yīng)期的長(zhǎng)短受刺激的頻率和許多藥物的影響。 ? 用醚鍵代替局麻藥結(jié)構(gòu)中的酯基或酰胺基，有兩個(gè)化合物曾被臨床用作表面麻醉藥，如奎尼卡因和普莫卡因。目前主要用于心律不齊。 ? 使人們認(rèn)識(shí)到：可卡因分子中復(fù)雜的愛(ài)康寧結(jié)構(gòu)只不過(guò)相當(dāng)于氨基醇側(cè)鏈。 – 1860年 Niemann從古柯樹(shù)葉中提取到一種生物堿晶體，并將其命名為可卡因。可被濫用為毒品。 ? 對(duì)呼吸道粘膜無(wú)刺激性； – B、缺點(diǎn)： ? 但由于脂溶性很強(qiáng)，所以迅速的由腦組織向其他組織分布，被代謝速度很快，麻醉作用時(shí)間短，僅能持續(xù)數(shù)分鐘。 應(yīng)避免出現(xiàn)此期 。 一、吸入全麻藥 （ inhalation anesthetics） – 血 /氣分配系數(shù)與吸入性麻醉藥麻醉時(shí)的誘導(dǎo)期長(zhǎng)短和蘇醒的快慢有關(guān)。 ? 其次各組織器官的化學(xué)成分也可影響全麻藥的分布。脂溶性越高，麻醉作用越強(qiáng)。 – 根據(jù)定義，很多含有不同化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物都是麻醉藥物。 ? 作用機(jī)制： – 早期的類(lèi)脂質(zhì)學(xué)說(shuō)認(rèn)為， 全麻藥脂溶性較高 ，能溶入神經(jīng)細(xì)胞胞膜的脂質(zhì)層，引起胞膜物理化學(xué)性質(zhì)改變，如膜蛋白（受體）及鈉、鉀通道等構(gòu)象和功能發(fā)生改變。 血 /氣分布系數(shù)小的藥物，在血液中溶解度小，其在血液中容量小， 肺泡氣、血中和腦內(nèi)的藥物分壓易提高，麻醉誘導(dǎo)時(shí)間較短。 – 給藥以后，藥物進(jìn)入肺泡，再經(jīng)肺泡膜進(jìn)入血液，只有當(dāng)藥物在血液中達(dá)到飽和時(shí)，才有可能進(jìn)入組織。 ? 第三級(jí) : 肋間肌麻痹 , 呼吸逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)楦故胶粑?。 – ③合成： O C H 3C F 2C H C l2C F C l 2 C F C l 2A l C l 3C F 2 C l C C l 3 Z n / C H 3 O HC F 2 C C l 2N a O H / C H 3 O HC H C l 2 C F 2 O C H 3二、靜脈全麻藥 （ noninhalation anesthetics） ? 早期應(yīng)用的靜脈麻醉藥為一些 超短時(shí)的巴比妥類(lèi) 。 ? 麻醉時(shí)間短，可單獨(dú)用于小手術(shù)或作其他全麻藥的誘導(dǎo)劑與其他全麻藥合用。 – 局部麻醉藥普遍用于口腔科，眼科，婦科和外科小手術(shù)以暫時(shí)解除疼痛。如奧索卡因和新奧索仿，但此類(lèi)化合物的溶解度較小，不能注射應(yīng)用 。側(cè)鏈上的甲基增加了立體障礙，使酯鍵不易水解。體外研究表明其對(duì)心臟的毒性要比布比卡因的小，安全性高。能使局部電負(fù)性轉(zhuǎn)變?yōu)榭蓚鲗?dǎo)動(dòng)作電位的電壓值稱(chēng)為閾電位，它與刺激的時(shí)間密切相關(guān)，刺激時(shí)間越長(zhǎng)，閾電位越低。 – 階段抑制：是局麻藥與某個(gè)階段通道的結(jié)合，可以是激動(dòng)的、開(kāi)放的狀態(tài)，也可以是失活的狀態(tài)。（親脂部分 — 中間鏈 — 親水部分） 。 ? 當(dāng)苯環(huán)對(duì)位以烷氧基取代時(shí)，局麻作用隨烷基的分子量增大而增大。延長(zhǎng)一個(gè)化合物的作用時(shí)間常常也會(huì)增加其全身毒性。 ? 局部麻藥的親脂部分與親水部分的相對(duì)比重與其油 /水分配系數(shù)相一致，這與藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和分布有關(guān)。二乙胺基乙醇有微弱的局麻效能，大部分再經(jīng)氧化、脫羥、脫氨后隨尿排出。 – ⑨鹽酸奧布卡因： – A、化學(xué)名：間丁氧基，對(duì)氨基苯甲酸 2乙胺乙脂鹽酸鹽 – B、特性：用于眼科麻醉 OH C lC H 3 C H 2 C H 2 O C O C H 2 C H 2 NC 2 H 5C 2 H 5N H 2OH C lC O C H 2 C H 2 NC 2 H 5C 2 H 5H 2 NOC H 3 ( C H 2 ) 3局部麻醉藥 – （ 2）酰胺類(lèi)局麻藥： – 酰胺類(lèi)在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與酯類(lèi)為同型化合物，較酯難水解，麻醉作用持久。 C H 3C H 3N H CONH C H 3C l局部麻醉藥 ? 刺激性小，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，可用在多種手術(shù)中作表面、浸潤(rùn)及傳導(dǎo)麻醉劑。 ? 非去極化肌松藥可為抗膽堿脂酶藥拮抗。 ? 缺點(diǎn)：隨著用量增加，可出現(xiàn)明顯的呼吸抑制，甚至呼吸停止，應(yīng)加以注意。 ，如法扎溴銨僅為 A176。 – 3）合成方法 C H 2 C O O C H 2 C H 2 N ( C H 3 ) 3C H 2 C O O C H 2 C H 2 N ( C H 3 ) 32 C l 2 H2 OC H 2 C O O HC H 2 C O O HP C l 5C H 2 C O C lC H 2 C O C lH O C H 2 C H 2 N ( C H 3 ) 3 C l肌肉松弛藥 – 4）藥物代謝： – 在血液中迅速地被膽堿脂酶水解， 1分鐘內(nèi)可水解血液內(nèi)總量的 90％，這樣臨床使用的琥珀膽堿僅有少量能到達(dá)神經(jīng)肌肉接頭。研究發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)如下化合物中，有些化合物的作用比氯筒箭毒堿還強(qiáng)，十甲季胺是最強(qiáng)的，如果碳鏈增長(zhǎng)或縮短，則作用減弱。 ? 三、生物堿類(lèi)肌松藥 – 氯筒箭毒堿 OC H2NC H3HO H C H2NOHC H3C H3O HO C H3C H3C H3O2 C l 5 H 2 O肌肉松弛藥 – ① 發(fā)展史： ? 箭毒是從南美洲產(chǎn)防已科植物 Chondrodendron tomentosum中提取的有效成分，有骨骼肌松作用； ? 1935年成功分離箭毒的有效成份是右旋氯筒箭毒堿； ? 1945年用于臨床但有麻痹呼吸肌的危險(xiǎn)。 – 缺點(diǎn)：對(duì)坐骨神經(jīng)阻斷和浸潤(rùn)麻醉的作用時(shí)間比消旋體和 R異構(gòu)體長(zhǎng)；其毒性尤其是心臟毒性比布比卡因低。 – 無(wú)蓄積作用，可反復(fù)使用。 – B、特性： OH C lC O C H 2 C H 2 NC 2 H 5C 2 H 5H 2 NO C H 2 C H 2 C H 3OC 4 H 9 H N C O C H 2 C H 2 N C H3C H 3局部麻醉藥 ? 本品的麻醉作用比普魯卡因約強(qiáng) 1015倍，但毒性也大，大約 10～ 12倍。其立體化學(xué)因素在其毒性和藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)上起著重要作用： – 如羅哌卡因是以 S()異構(gòu)體上市的；而布比卡因 R(+)異構(gòu)體市引起心血管副作用（毒性）作用的重要原因。其中， 當(dāng)烷基部分為 CH2CH2時(shí)，麻醉作用最強(qiáng)。而普魯卡因胺（ O=CNH）的局麻作用仍為普魯卡因的百分之一 。對(duì)于分子中的這部分進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾可使其理化性質(zhì)發(fā)生明顯的改變，從而影響了局麻藥的性質(zhì)。另一方面，脂溶性的麻醉藥物分子能夠以非離子化的形式彌散穿過(guò)細(xì)胞膜。 因?yàn)樯窠?jīng)動(dòng)作電位的產(chǎn)生是由于神經(jīng)受刺激時(shí)引起膜通透性的改變，產(chǎn)生 Na+內(nèi)流和 K+外流。 局部麻醉藥 －（ 5）氨基甲酸酯類(lèi) ? 具有氨基甲酸酯結(jié)構(gòu)的藥物具有地哌冬以及庚卡因，具有很強(qiáng)的局部麻醉作用。 – 實(shí)際上酰胺類(lèi)局部麻醉藥的研究是從具有麻醉作用的天然生物堿 Isogramine的發(fā)現(xiàn)得到啟發(fā)。 ? 如氯普魯卡因的局部麻醉作用比普魯卡因強(qiáng) 2倍，毒性小約 1/3，作用迅速持久，臨床上用于各種手術(shù)麻醉。 – 于是，開(kāi)展了對(duì)可卡因的結(jié)構(gòu)研究和改造，以尋找更好的局部麻醉藥。 ? 臨床上一般 常與全麻藥或麻醉輔助藥合用 。 6 1 2 3 4 5 NNR5R 39。用無(wú)水的氯化鈣脫水后精溜，收集 ℃ 餾分，加入少量對(duì)苯二酚作抗氧化劑。 – 提示： [麻醉分期 ] – 1 、 鎮(zhèn)痛期 : 從麻醉開(kāi)始至意識(shí)消失 。 – 總之，吸入性麻醉藥是屬于結(jié)構(gòu)非特異性藥物。 一、吸入全麻藥 （ inhalation anesthetics） ? 吸入全麻藥的體內(nèi)過(guò)程： – （ 1）全身麻醉藥 從肺吸收進(jìn)入血液循環(huán) 的速率除了受 藥物的理化性質(zhì)（脂溶性）影響 外， 首先受吸入氣體中的藥物濃度影響。 ? 局部麻醉藥作用于神經(jīng)末梢及神經(jīng)干，阻滯神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)，使局部的感覺(jué)消失。液體如 乙醚、氟烷、異氟