【正文】 的主要原因 。 – 1884年 Koller發(fā)現(xiàn)了可卡因的局部麻醉作用，并首先將其應(yīng)用于臨床。 – 局部麻醉藥普遍用于口腔科，眼科，婦科和外科小手術(shù)以暫時解除疼痛。 ? 對呼吸和循環(huán)系統(tǒng)的影響比硫噴妥鈉小，且無組胺釋放作用。能 通過血腦屏障 ；神經(jīng)和其它組織都能利用它作用能量的來源。 ? 合成方法 : N H C H 3C lOO HH 3 P O 4C lCOC lOC lCB r 2C C l 4C lCB rO H 2 N C H 3H C l二、靜脈全麻藥 （ noninhalation anesthetics） – （ 2）羥丁酸鈉 : – ① 化學(xué)名： γ 羥基丁酸鈉 – ②特性： ? 本品靜脈注射可達(dá)全麻狀態(tài)，對呼吸的影響輕微，可作為體弱或外傷休克的病人麻醉。 ? 麻醉時間短，可單獨用于小手術(shù)或作其他全麻藥的誘導(dǎo)劑與其他全麻藥合用。 – ③特性： – A、優(yōu)點： ? 分離麻醉 ：選擇性地對中樞神經(jīng)系統(tǒng)某些部位的抑制，并同時使某些部位興奮而產(chǎn)生的麻醉現(xiàn)象。 – 硫噴妥鈉對呼吸中樞有明顯抑制作用，新生兒、嬰幼兒易受抑制。 ? 其安全范圍小，高濃度時會抑制呼吸和循環(huán)。 – ③合成： O C H 3C F 2C H C l2C F C l 2 C F C l 2A l C l 3C F 2 C l C C l 3 Z n / C H 3 O HC F 2 C C l 2N a O H / C H 3 O HC H C l 2 C F 2 O C H 3二、靜脈全麻藥 （ noninhalation anesthetics） ? 早期應(yīng)用的靜脈麻醉藥為一些 超短時的巴比妥類 。 – 子宮平滑肌松弛常致產(chǎn)后出血，禁用于難產(chǎn)或剖腹產(chǎn)病人。 – ② 特性： ? A、優(yōu)點： – 氟烷的全身麻醉作用強而迅速，為乙醚的 24倍，氯仿的，血 /氣分布系數(shù)較小，誘導(dǎo)期短； – 恢復(fù)快，對呼吸道黏膜刺激小，對肝腎無持久的傷害。 一、吸入全麻藥 （ inhalation anesthetics） ? 常用的吸入全麻藥： – （ 1）乙醚： – ① 特性： ? A、優(yōu)點： ? 具有優(yōu)良的全麻作用； ? 能產(chǎn)生良好的鎮(zhèn)痛及肌肉松弛作用； ? 四個全麻階段 比較明顯； ? 對心臟、肝臟均無毒害，對腎臟的刺激遠(yuǎn)較氯仿??； ? B、缺點： – 易燃易爆； – 對呼吸道粘膜有刺激性； – 誘導(dǎo)期長； – 蘇醒慢等。 ? 第三級 : 肋間肌麻痹 , 呼吸逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)楦故胶粑?。 – 鎮(zhèn)痛期和興奮期合稱誘導(dǎo)期 . – 3 、 外科麻醉期 : 從呼吸轉(zhuǎn)為規(guī)則至呼吸接近停止的過程 。 一、吸入全麻藥 （ inhalation anesthetics） – 興奮期 : 從意識消失至眼瞼反射消失和呼吸恢復(fù)規(guī)則為止 。 ? 油 /氣分配系數(shù)：容易通過實驗方法進(jìn)行測定，因此通常也可以用油 /氣分配系數(shù)來評價吸入性麻醉藥物。 – 給藥以后，藥物進(jìn)入肺泡，再經(jīng)肺泡膜進(jìn)入血液，只有當(dāng)藥物在血液中達(dá)到飽和時，才有可能進(jìn)入組織。 吸入和呼出的氣體 肺泡 血液 組織、包括大腦 一、吸入全麻藥 （ inhalation anesthetics） ? 肺氣泡最低有效濃度（ MAC）的定義 ：是指能使 50％的成年病人產(chǎn)生外科手術(shù)麻醉時肺泡中 1個大氣壓（ 101325Pa）下藥物的濃度。 – 吸入性麻醉藥通過吸入給要進(jìn)行肺部，經(jīng)過交換進(jìn)入血液，最后轉(zhuǎn)運到腦部，其中經(jīng)過多個平衡過程。如腦內(nèi)類脂質(zhì)含量豐富，是促使藥物容易進(jìn)入腦中的一個因素。 血 /氣分布系數(shù)小的藥物，在血液中溶解度小，其在血液中容量小， 肺泡氣、血中和腦內(nèi)的藥物分壓易提高，麻醉誘導(dǎo)時間較短。 一、吸入全麻藥 （ inhalation anesthetics） – （ 2）麻醉藥物吸收入血液中，首先分布在血液中。 ? 在一個大氣壓下，能使 50％病人痛覺消失的肺泡氣體中全麻藥的濃度稱為最小肺泡濃度（ minimal alveolar concentration, MAC） 。 – 最近的研究證明，全麻藥在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中有特異性的作用靶點，它們主要是配體門控性離子通道蛋白。 ? 作用機制： – 早期的類脂質(zhì)學(xué)說認(rèn)為， 全麻藥脂溶性較高 ，能溶入神經(jīng)細(xì)胞胞膜的脂質(zhì)層，引起胞膜物理化學(xué)性質(zhì)改變，如膜蛋白（受體）及鈉、鉀通道等構(gòu)象和功能發(fā)生改變。 一、吸入全麻藥 （ inhalation anesthetics） ? 吸入全麻藥是一類化學(xué)性質(zhì)不活潑或易揮發(fā)性的液體或氣體類藥物。 ? 臨床上用于消除疼痛和松弛骨骼肌，輔助進(jìn)行外科手術(shù)。 ? 包括 全身麻醉藥 和 局部麻醉藥 ； ? 還包括很多中樞神經(jīng)系統(tǒng)（ CNS）抑制劑，如鎮(zhèn)痛藥物、巴比妥類、抗驚厥類藥物和 肌肉松弛藥 等。 – 根據(jù)定義，很多含有不同化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物都是麻醉藥物。 全身麻醉藥 （ general anesthetics） ? 定義：簡稱為全麻藥，是一類作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，能可逆性地引起意識、感覺（特別是痛覺）和反射消失的藥物。 – 非吸入性全身麻醉藥，通常稱為靜脈注射給藥（也有從直腸給藥），麻醉作用發(fā)生快，對呼吸道無刺激，不良反應(yīng)較少。 – 吸入全麻藥吸收進(jìn)入體內(nèi)，麻醉深度可通過對吸入氣體中的藥物濃度（分壓）的調(diào)節(jié)加以控制，并可連續(xù)維持，滿足手術(shù)的需要。脂溶性越高，麻醉作用越強。 吸入氣體中的全麻藥濃度越高，其吸收速率愈快。 – 另外， 肺通氣量和肺部的血流量 也成比例地影響吸入麻醉藥的吸收速率。 ? 血 /氣分布系數(shù)大的藥物，在血液中溶解度大，說明該藥在血液中容量大， 肺泡、血中和腦內(nèi)的藥物分壓上升會較慢，因而麻醉誘導(dǎo)時間長。 ? 其次各組織器官的化學(xué)成分也可影響全麻藥的分布。它的作用主要取決于分子的物理或物理化學(xué)性質(zhì)，而與其化學(xué)結(jié)構(gòu)或化學(xué)性質(zhì)并無直接聯(lián)系。 – 因此， 影響吸入性麻醉藥麻醉作用的理化性質(zhì)主要有：肺泡的最低有效濃度（ MAC），血 /氣分配系數(shù)和油 /氣分配系數(shù)。 ? 血 /氣分配系數(shù)的定義： 是平衡狀態(tài)時吸入性麻醉藥在血液中濃度與氣相中濃度的比值。 一、吸入全麻藥 （ inhalation anesthetics） – 血 /氣分配系數(shù)與吸入性麻醉藥麻醉時的誘導(dǎo)期長短和蘇醒的快慢有關(guān)。 主要是大腦皮層和網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行即激活系統(tǒng)受到抑制 , 溫 、 痛 、 觸和聽覺依次消失 , 各種反射存在 , 肌張力正常 。應(yīng)采用復(fù)合麻醉等措施 , 盡量縮短或消除此期 。 ? 第二級 : 從眼球固定至低位肋間肌麻痹 。 應(yīng)避免出現(xiàn)此期 。 – （ 2）氟烷： – ① 化學(xué)名： 1， 1， 1三氟 2氯 2溴乙烷。 – 反復(fù)應(yīng)用偶致肝炎或肝壞死，應(yīng)予以警惕。 – 一般麻醉濃度下未見不良的副作用； – 深度麻醉時，可能出現(xiàn)心律不齊； – 對腎臟的影響較其他麻醉藥小，對肝臟病人慎用。 ? 對呼吸道粘膜無刺激性； – B、缺點： ? 但由于脂溶性很強，所以迅速的由腦組織向其他組織分布，被代謝速度很快，麻醉作用時間短，僅能持續(xù)數(shù)分鐘。5OR1O R 2 Na+二、靜脈全麻藥 （ noninhalation anesthetics） – （ 1）硫噴妥鈉 :為超短時作用的巴比妥類藥物。 ? 肝臟代謝為環(huán)己酮隨尿排出。 ? 麻醉作用快，鎮(zhèn)痛程度深，副作用較小。可被濫用為毒品。 ? 用于 復(fù)合全麻的誘導(dǎo)和維持 。 – ③合成方法： H O C H 2 C H 2 C H 2 C O O N aH O C H 2 C H 2 C H 2 C O O N aO R u O4C C l 4OO N a O H / C H 3 O HH 2 O二、靜脈全麻藥 （ noninhalation anesthetics） – （ 3）依托咪酯： – ①化學(xué)名 :(R)1(1苯乙基 )1H咪唑 5羧酸乙酯； – ②特性：在肝臟酯基水解失活，產(chǎn)生酸性代謝物質(zhì)； ? 靜脈給藥后，迅速分布在腦組織及代謝器官。 用藥目的 常用藥物 鎮(zhèn)靜、解除精神緊張 巴比妥類、地西泮 短暫性記憶缺失 苯二氮槕類、氯胺酮、東莨菪堿 基礎(chǔ)麻醉 巴比妥類、水合氯醛 誘導(dǎo)麻醉 硫噴妥鈉、氧化亞氮 鎮(zhèn)痛 阿片類 骨骼肌松弛 琥珀膽堿、筒箭毒堿類 抑制迷走神經(jīng)反射 阿托品類 降溫 氯丙嗪 控制性降壓 硝普鈉、鈣拮抗藥 局部麻醉藥 （ local Anesthetics） ? 定義：簡稱局麻藥，是一類以適當(dāng)?shù)臐舛葢?yīng)用于局部神經(jīng)末梢或神經(jīng)干周圍的藥物，本類藥物在身體的限定范圍內(nèi)， 能暫時、完全和可逆性地阻斷神經(jīng)沖動的產(chǎn)生和傳導(dǎo) ，在意識清醒的條件下可使局部痛覺等感覺暫時消失，同時對各類組織無損傷性影響。 – 1860年 Niemann從古柯樹葉中提取到一種生物堿晶體，并將其命名為可卡因。 ? 將可卡因經(jīng)過水解后，得到 ()愛康寧、苯甲酸及甲醇，三者都不具有局部麻醉作用。但將該氮原子季銨化后，則活性喪失。 ? 之后又發(fā)現(xiàn)含有 羥基的對氨基苯甲酸酯類 具有較強的局部麻醉作用。 ? 使人們認(rèn)識到：可卡因分子中復(fù)雜的愛康寧結(jié)構(gòu)只不過相當(dāng)于氨基醇側(cè)鏈。 ? 如羥普魯卡因和奧布卡因的局部麻醉作用均比普魯卡因強，作用時間也較長。在臨床上用于浸潤麻醉和眼角膜的表面麻醉。 ? 如二甲卡因與徒托卡因的作用相似。目前主要用于心律不齊。 ? 利多卡因 可看作為 Isogramine的開鏈類似物或生物電子等排類似物。 局部麻醉藥 －（ 2）酰胺類 ? 依替卡因，與腎上腺素合用，可維持較長時間，其局麻作用比布比卡因相似，作用時間更長，主要用于硬膜外麻醉。 – 羅哌卡因的 R比布比卡因 少一個碳原子 ，二者 pKa相同，但羅哌卡因具有較低的脂溶性。 ? 用醚鍵代替局麻藥結(jié)構(gòu)中的酯基或酰胺基，有兩個化合物曾被臨床用作表面麻醉藥，如奎尼卡因和普莫卡因。 – 前者曾用于臨床作為表面麻醉劑。因此細(xì)胞外的鈉離子濃度很低。 ? （ 3）閾電位：一定范圍內(nèi)的電壓只能導(dǎo)致局部的電負(fù)性，不能引發(fā)可傳導(dǎo)的動作電位。不應(yīng)期的長短受刺激的頻率和許多藥物的影響。局麻藥的作用是阻止這種通透性的改變，使 Na+在其作用期間內(nèi)不能進(jìn)入細(xì)胞。有人認(rèn)為局麻藥替換了結(jié)合鈣并形成更穩(wěn)定的鍵，由此抑制了離子流。 – 強化抑制：是由局麻藥與沒有激動的處于關(guān)閉狀態(tài)的通道結(jié)合引起的，因此不依賴于通道的激活。 – 局麻藥與鈉離子通道結(jié)合的部位： ? 1984年 Hille提出了個統(tǒng)一的理論： 局部麻醉藥 ? 即局麻藥的配合陽離 子（質(zhì)子化的季銨和叔胺化合物）和非離子化的分子形式都作用于鈉通道內(nèi)的單一受體。藥物通過親水途徑并再以質(zhì)子化形式配合陽離子或者疏水性的途徑與同樣的位點結(jié)合。脂溶性太大，又易通過血脂屏障，產(chǎn)生不必要的全身作用。 局部麻醉藥 – 局麻藥的構(gòu)效關(guān)系 : ? 常用局麻藥在化學(xué)結(jié)構(gòu)上由三部分組成 :芳香族環(huán)、中間鏈和胺基團。 ? 局麻藥