【正文】 的主要原因 。 – 1884年 Koller發(fā)現(xiàn)了可卡因的局部麻醉作用，并首先將其應用于臨床。 – 局部麻醉藥普遍用于口腔科，眼科，婦科和外科小手術以暫時解除疼痛。 ? 對呼吸和循環(huán)系統(tǒng)的影響比硫噴妥鈉小，且無組胺釋放作用。能 通過血腦屏障 ；神經(jīng)和其它組織都能利用它作用能量的來源。 ? 合成方法 : N H C H 3C lOO HH 3 P O 4C lCOC lOC lCB r 2C C l 4C lCB rO H 2 N C H 3H C l二、靜脈全麻藥 （ noninhalation anesthetics） – （ 2）羥丁酸鈉 : – ① 化學名： γ 羥基丁酸鈉 – ②特性： ? 本品靜脈注射可達全麻狀態(tài)，對呼吸的影響輕微，可作為體弱或外傷休克的病人麻醉。 ? 麻醉時間短，可單獨用于小手術或作其他全麻藥的誘導劑與其他全麻藥合用。 – ③特性： – A、優(yōu)點： ? 分離麻醉 ：選擇性地對中樞神經(jīng)系統(tǒng)某些部位的抑制，并同時使某些部位興奮而產(chǎn)生的麻醉現(xiàn)象。 – 硫噴妥鈉對呼吸中樞有明顯抑制作用，新生兒、嬰幼兒易受抑制。 ? 其安全范圍小，高濃度時會抑制呼吸和循環(huán)。 – ③合成： O C H 3C F 2C H C l2C F C l 2 C F C l 2A l C l 3C F 2 C l C C l 3 Z n / C H 3 O HC F 2 C C l 2N a O H / C H 3 O HC H C l 2 C F 2 O C H 3二、靜脈全麻藥 （ noninhalation anesthetics） ? 早期應用的靜脈麻醉藥為一些 超短時的巴比妥類 。 – 子宮平滑肌松弛常致產(chǎn)后出血，禁用于難產(chǎn)或剖腹產(chǎn)病人。 – ② 特性： ? A、優(yōu)點： – 氟烷的全身麻醉作用強而迅速，為乙醚的 24倍，氯仿的，血 /氣分布系數(shù)較小，誘導期短； – 恢復快，對呼吸道黏膜刺激小，對肝腎無持久的傷害。 一、吸入全麻藥 （ inhalation anesthetics） ? 常用的吸入全麻藥： – （ 1）乙醚： – ① 特性： ? A、優(yōu)點： ? 具有優(yōu)良的全麻作用； ? 能產(chǎn)生良好的鎮(zhèn)痛及肌肉松弛作用； ? 四個全麻階段 比較明顯； ? 對心臟、肝臟均無毒害，對腎臟的刺激遠較氯仿小； ? B、缺點： – 易燃易爆； – 對呼吸道粘膜有刺激性； – 誘導期長； – 蘇醒慢等。 ? 第三級 : 肋間肌麻痹 , 呼吸逐漸轉變?yōu)楦故胶粑?。 – 鎮(zhèn)痛期和興奮期合稱誘導期 . – 3 、 外科麻醉期 : 從呼吸轉為規(guī)則至呼吸接近停止的過程 。 一、吸入全麻藥 （ inhalation anesthetics） – 興奮期 : 從意識消失至眼瞼反射消失和呼吸恢復規(guī)則為止 。 ? 油 /氣分配系數(shù)：容易通過實驗方法進行測定，因此通常也可以用油 /氣分配系數(shù)來評價吸入性麻醉藥物。 – 給藥以后，藥物進入肺泡，再經(jīng)肺泡膜進入血液，只有當藥物在血液中達到飽和時，才有可能進入組織。 吸入和呼出的氣體 肺泡 血液 組織、包括大腦 一、吸入全麻藥 （ inhalation anesthetics） ? 肺氣泡最低有效濃度（ MAC）的定義 ：是指能使 50％的成年病人產(chǎn)生外科手術麻醉時肺泡中 1個大氣壓（ 101325Pa）下藥物的濃度。 – 吸入性麻醉藥通過吸入給要進行肺部，經(jīng)過交換進入血液，最后轉運到腦部，其中經(jīng)過多個平衡過程。如腦內類脂質含量豐富，是促使藥物容易進入腦中的一個因素。 血 /氣分布系數(shù)小的藥物，在血液中溶解度小，其在血液中容量小， 肺泡氣、血中和腦內的藥物分壓易提高，麻醉誘導時間較短。 一、吸入全麻藥 （ inhalation anesthetics） – （ 2）麻醉藥物吸收入血液中，首先分布在血液中。 ? 在一個大氣壓下，能使 50％病人痛覺消失的肺泡氣體中全麻藥的濃度稱為最小肺泡濃度（ minimal alveolar concentration, MAC） 。 – 最近的研究證明，全麻藥在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中有特異性的作用靶點，它們主要是配體門控性離子通道蛋白。 ? 作用機制： – 早期的類脂質學說認為， 全麻藥脂溶性較高 ，能溶入神經(jīng)細胞胞膜的脂質層，引起胞膜物理化學性質改變，如膜蛋白（受體）及鈉、鉀通道等構象和功能發(fā)生改變。 一、吸入全麻藥 （ inhalation anesthetics） ? 吸入全麻藥是一類化學性質不活潑或易揮發(fā)性的液體或氣體類藥物。 ? 臨床上用于消除疼痛和松弛骨骼肌，輔助進行外科手術。 ? 包括 全身麻醉藥 和 局部麻醉藥 ； ? 還包括很多中樞神經(jīng)系統(tǒng)（ CNS）抑制劑，如鎮(zhèn)痛藥物、巴比妥類、抗驚厥類藥物和 肌肉松弛藥 等。 – 根據(jù)定義，很多含有不同化學結構的藥物都是麻醉藥物。 全身麻醉藥 （ general anesthetics） ? 定義：簡稱為全麻藥，是一類作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，能可逆性地引起意識、感覺（特別是痛覺）和反射消失的藥物。 – 非吸入性全身麻醉藥，通常稱為靜脈注射給藥（也有從直腸給藥），麻醉作用發(fā)生快，對呼吸道無刺激，不良反應較少。 – 吸入全麻藥吸收進入體內，麻醉深度可通過對吸入氣體中的藥物濃度（分壓）的調節(jié)加以控制，并可連續(xù)維持，滿足手術的需要。脂溶性越高，麻醉作用越強。 吸入氣體中的全麻藥濃度越高，其吸收速率愈快。 – 另外， 肺通氣量和肺部的血流量 也成比例地影響吸入麻醉藥的吸收速率。 ? 血 /氣分布系數(shù)大的藥物，在血液中溶解度大，說明該藥在血液中容量大， 肺泡、血中和腦內的藥物分壓上升會較慢，因而麻醉誘導時間長。 ? 其次各組織器官的化學成分也可影響全麻藥的分布。它的作用主要取決于分子的物理或物理化學性質，而與其化學結構或化學性質并無直接聯(lián)系。 – 因此， 影響吸入性麻醉藥麻醉作用的理化性質主要有：肺泡的最低有效濃度（ MAC），血 /氣分配系數(shù)和油 /氣分配系數(shù)。 ? 血 /氣分配系數(shù)的定義： 是平衡狀態(tài)時吸入性麻醉藥在血液中濃度與氣相中濃度的比值。 一、吸入全麻藥 （ inhalation anesthetics） – 血 /氣分配系數(shù)與吸入性麻醉藥麻醉時的誘導期長短和蘇醒的快慢有關。 主要是大腦皮層和網(wǎng)狀結構上行即激活系統(tǒng)受到抑制 , 溫 、 痛 、 觸和聽覺依次消失 , 各種反射存在 , 肌張力正常 。應采用復合麻醉等措施 , 盡量縮短或消除此期 。 ? 第二級 : 從眼球固定至低位肋間肌麻痹 。 應避免出現(xiàn)此期 。 – （ 2）氟烷： – ① 化學名： 1， 1， 1三氟 2氯 2溴乙烷。 – 反復應用偶致肝炎或肝壞死，應予以警惕。 – 一般麻醉濃度下未見不良的副作用； – 深度麻醉時，可能出現(xiàn)心律不齊； – 對腎臟的影響較其他麻醉藥小，對肝臟病人慎用。 ? 對呼吸道粘膜無刺激性； – B、缺點： ? 但由于脂溶性很強，所以迅速的由腦組織向其他組織分布，被代謝速度很快，麻醉作用時間短，僅能持續(xù)數(shù)分鐘。5OR1O R 2 Na+二、靜脈全麻藥 （ noninhalation anesthetics） – （ 1）硫噴妥鈉 :為超短時作用的巴比妥類藥物。 ? 肝臟代謝為環(huán)己酮隨尿排出。 ? 麻醉作用快，鎮(zhèn)痛程度深，副作用較小?？杀粸E用為毒品。 ? 用于 復合全麻的誘導和維持 。 – ③合成方法： H O C H 2 C H 2 C H 2 C O O N aH O C H 2 C H 2 C H 2 C O O N aO R u O4C C l 4OO N a O H / C H 3 O HH 2 O二、靜脈全麻藥 （ noninhalation anesthetics） – （ 3）依托咪酯： – ①化學名 :(R)1(1苯乙基 )1H咪唑 5羧酸乙酯； – ②特性：在肝臟酯基水解失活，產(chǎn)生酸性代謝物質； ? 靜脈給藥后，迅速分布在腦組織及代謝器官。 用藥目的 常用藥物 鎮(zhèn)靜、解除精神緊張 巴比妥類、地西泮 短暫性記憶缺失 苯二氮槕類、氯胺酮、東莨菪堿 基礎麻醉 巴比妥類、水合氯醛 誘導麻醉 硫噴妥鈉、氧化亞氮 鎮(zhèn)痛 阿片類 骨骼肌松弛 琥珀膽堿、筒箭毒堿類 抑制迷走神經(jīng)反射 阿托品類 降溫 氯丙嗪 控制性降壓 硝普鈉、鈣拮抗藥 局部麻醉藥 （ local Anesthetics） ? 定義：簡稱局麻藥，是一類以適當?shù)臐舛葢糜诰植可窠?jīng)末梢或神經(jīng)干周圍的藥物，本類藥物在身體的限定范圍內， 能暫時、完全和可逆性地阻斷神經(jīng)沖動的產(chǎn)生和傳導 ，在意識清醒的條件下可使局部痛覺等感覺暫時消失，同時對各類組織無損傷性影響。 – 1860年 Niemann從古柯樹葉中提取到一種生物堿晶體，并將其命名為可卡因。 ? 將可卡因經(jīng)過水解后，得到 ()愛康寧、苯甲酸及甲醇，三者都不具有局部麻醉作用。但將該氮原子季銨化后，則活性喪失。 ? 之后又發(fā)現(xiàn)含有 羥基的對氨基苯甲酸酯類 具有較強的局部麻醉作用。 ? 使人們認識到：可卡因分子中復雜的愛康寧結構只不過相當于氨基醇側鏈。 ? 如羥普魯卡因和奧布卡因的局部麻醉作用均比普魯卡因強，作用時間也較長。在臨床上用于浸潤麻醉和眼角膜的表面麻醉。 ? 如二甲卡因與徒托卡因的作用相似。目前主要用于心律不齊。 ? 利多卡因 可看作為 Isogramine的開鏈類似物或生物電子等排類似物。 局部麻醉藥 －（ 2）酰胺類 ? 依替卡因，與腎上腺素合用，可維持較長時間，其局麻作用比布比卡因相似，作用時間更長，主要用于硬膜外麻醉。 – 羅哌卡因的 R比布比卡因 少一個碳原子 ，二者 pKa相同，但羅哌卡因具有較低的脂溶性。 ? 用醚鍵代替局麻藥結構中的酯基或酰胺基，有兩個化合物曾被臨床用作表面麻醉藥，如奎尼卡因和普莫卡因。 – 前者曾用于臨床作為表面麻醉劑。因此細胞外的鈉離子濃度很低。 ? （ 3）閾電位：一定范圍內的電壓只能導致局部的電負性，不能引發(fā)可傳導的動作電位。不應期的長短受刺激的頻率和許多藥物的影響。局麻藥的作用是阻止這種通透性的改變，使 Na+在其作用期間內不能進入細胞。有人認為局麻藥替換了結合鈣并形成更穩(wěn)定的鍵，由此抑制了離子流。 – 強化抑制：是由局麻藥與沒有激動的處于關閉狀態(tài)的通道結合引起的，因此不依賴于通道的激活。 – 局麻藥與鈉離子通道結合的部位： ? 1984年 Hille提出了個統(tǒng)一的理論： 局部麻醉藥 ? 即局麻藥的配合陽離 子（質子化的季銨和叔胺化合物）和非離子化的分子形式都作用于鈉通道內的單一受體。藥物通過親水途徑并再以質子化形式配合陽離子或者疏水性的途徑與同樣的位點結合。脂溶性太大，又易通過血脂屏障，產(chǎn)生不必要的全身作用。 局部麻醉藥 – 局麻藥的構效關系 : ? 常用局麻藥在化學結構上由三部分組成 :芳香族環(huán)、中間鏈和胺基團。 ? 局麻藥