【正文】 難水解，局麻作用增強，但毒性也增大。 ? （ 3）親水部分： ? 大多數(shù)臨床有效的局麻藥都含有季銨結(jié)構(gòu)，它很容易與無機酸形成水溶性的鹽，因此該部分通常被認為分子中的親水部分。 局部麻醉藥 ? 親水部分在大多數(shù)臨床有效的藥物中是以仲胺基或叔胺基、季銨的形式或以氮雜環(huán)（如吡咯烷，哌啶，嗎啉）的形式存在的。伯胺基由于不穩(wěn)定，刺激性強，故不適用。仲胺基的烴基鏈以 C3C5個碳為好，叔胺基最常見，二乙胺基、哌啶基或吡咯基表現(xiàn)了基本相同的活性。其中以哌啶的作用最強。 ? 注意，從有機化學角度來看，烷基取代對于 pKa的影響取決于這個基團的大小、長度和疏水性。 一般認為，局麻藥脂溶性越高， pKa越低，其起效時間越短，毒性也越低。 – 親水性更強的嗎啡啉基常減少活性，但其作用的減弱可以通過向分子引入另外的親脂性基團來補償。 ? 局部麻藥的親脂部分與親水部分的相對比重與其油 /水分配系數(shù)相一致，這與藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運和分布有關(guān)。 – 藥物的親水性有利于在體內(nèi)穿透細胞和組織液，迅速運轉(zhuǎn)與分布。 局部麻醉藥 – 藥物的脂溶性有利于通過各種生物膜，達到疏水性的神經(jīng)纖維。 ? 親脂部分與親水部分應有適當?shù)钠胶獠拍馨l(fā)揮他們的麻醉活性。 為了增加局麻藥的溶解度和增加他們的穩(wěn)定性，多制成鹽類（如鹽酸或硫酸鹽） 。 ? （ 4）局部麻醉藥的立體化學： ? 在局部麻醉藥中有不少藥物含有手性中心，也有些藥物是以光學異構(gòu)體。其立體化學因素在其毒性和藥代動力學性質(zhì)上起著重要作用： – 如羅哌卡因是以 S()異構(gòu)體上市的；而布比卡因 R(+)異構(gòu)體市引起心血管副作用（毒性）作用的重要原因。 – 常用局麻藥： – （ 1）酯類局麻藥：包括苯甲酸和對氨基苯甲酸酯類衍生物。 – ①鹽酸普魯卡因 局部麻醉藥 – A、化學名：對氨基苯甲酸 β 二乙胺基乙脂鹽酸鹽，又名奴佛卡因。 – B、特性： ? 優(yōu)點： – 毒性較小，本藥屬于短效酯類局麻藥，親脂性低，且無成癮性。對粘膜的穿透力弱。 – 一般不用于表面麻醉，常局部注射用于浸潤麻醉、傳導麻醉、蛛網(wǎng)膜下腔麻醉和硬膜外麻醉。 – 由于普魯卡因有擴張小血管作用，故吸收快，麻醉時間短。 – 常酌加腎上腺素于鹽酸普魯卡因中，不僅可增強麻醉作用，延長作用時間并能降低毒性。 CH 2 NOO C H 2 C H 2 N C2 H 5C 2 H 5H C l局部麻醉藥 – C、代謝： ? 人體組織和血漿中酯酶能很快水解普魯卡因，肝細胞微粒體內(nèi)的酯酶更多。水解產(chǎn)物為對氨基苯甲酸（ PABA）和二乙氨基乙醇，前者能對抗磺胺類藥物的抗菌作用，故應避免與磺胺類藥物同時應用，其隨尿排出。二乙胺基乙醇有微弱的局麻效能，大部分再經(jīng)氧化、脫羥、脫氨后隨尿排出。小部分或與葡萄糖醛酸結(jié)合，或以原型由腎臟排除。 ? 其他脂類麻藥的代謝過程與之類似。 – D、合成： CH 2 NOO C H 2 C H 2 NC 2 H 5C 2 H 5H C lC H 3N O 2K 2 C r 2 O 7H 2 S O 4C O O HN O 2H O C H 2 C H 2 N ( C 2 H 5 )N O 2C O O C H 2 C H 2 N ( C 2 H 5 ) 22F eH C lC O O C H 2 C H 2 N ( C 2 H 5 ) 2N H 2H C l / N a 2 S 2 O 4 / N a C l局部麻醉藥 ? ② 鹽酸丙氧卡因： – A、化學名：鄰丙氧基，對氨基苯甲酸 2乙胺基乙脂鹽酸鹽 – B、特性：比普魯卡因作用強，起效快，浸潤和阻斷麻醉。 – ③鹽酸丁卡因： – A、化學名：對丁胺基苯甲酸 2二甲氨基乙酯鹽酸鹽。又名地卡因。 – B、特性： OH C lC O C H 2 C H 2 NC 2 H 5C 2 H 5H 2 NO C H 2 C H 2 C H 3OC 4 H 9 H N C O C H 2 C H 2 N C H3C H 3局部麻醉藥 ? 本品的麻醉作用比普魯卡因約強 1015倍，但毒性也大，大約 10～ 12倍。 ? 本藥對粘膜的穿透力強，常用于表面麻醉。 ? 本藥作用迅速， 1～ 3min顯效，作用維持為 2～ 3h。 ? 能阻斷神經(jīng)纖維的傳導。本藥也可用于傳導麻醉、腰麻和硬膜外麻醉，因毒性大，一般不用于浸潤麻醉。 – C、合成方法： N H C 4 H 9C O O C H 2 C H 2 N ( C H 3 ) 2N H 2C O O C 2 H 5C H 3 ( C H 2 ) 3 B rN a 2 C O 3C O O C 2 H 5N H C 4 H 9H O C H 2 C H 2 N ( C H 3 ) 2C 2 H 5 O N aH C lC 2 H 5 O N aN H C 4 H 9C O O C H 2 C H 2 N ( C H 3 ) 2H C l局部麻醉藥 – ④ 鹽酸美普卡因： – A、化學名：苯甲酸 2， 2二甲基 2丙胺基乙脂鹽酸鹽 – B、特性：用于牙科，與腎上腺素合用作為浸潤和阻斷麻醉，比普魯卡因作用強，化學性質(zhì)穩(wěn)定。 – ⑤ 鹽酸異布卡因： – A、化學名：苯甲酸 2， 2二甲基 2異丁胺基乙脂鹽酸鹽 – B、特性：比普魯卡因毒性大，作用時間短，用于牙科浸潤和阻斷麻醉。 C O C H 2 CC H 3C H 3N H C H 2 C H 2 C H 3OH C lC O C H 2 CC H 3C H 3N H C H 2 C HC H 3C H 3OH C l局部麻醉藥 – ⑥ 硫酸布他卡因 : – A、化學名：對氨基苯甲酸 3丁胺基丙脂硫酸鹽 – B、特性：化學穩(wěn)定性好，用于眼科黏膜麻醉劑。 – ⑦鹽酸氯普魯卡因 – A、化學名：鄰氯 對氨基苯甲酸 2乙胺基乙脂鹽酸鹽 – B、特性：麻醉強度為普魯卡因的兩倍，作用快、時間長、毒性低。 C OH 2 NOC H 2 C H 2 C H 2 N C4 H 9C 4 H 91 / 2 H 2 S O 4C OH 2 N C H 2 C H 2 NC 2 H 5C 2 H 5C l OH C l局部麻醉藥 – ⑧ 鹽酸丙氧間卡因： – A、化學名：間氨基，對丙氧基苯甲酸 2乙胺乙脂鹽酸鹽 – B、特性：麻醉作用比可卡因強，但毒性也相當大，用于眼科表面麻醉。 – ⑨鹽酸奧布卡因： – A、化學名：間丁氧基，對氨基苯甲酸 2乙胺乙脂鹽酸鹽 – B、特性：用于眼科麻醉 OH C lC H 3 C H 2 C H 2 O C O C H 2 C H 2 NC 2 H 5C 2 H 5N H 2OH C lC O C H 2 C H 2 NC 2 H 5C 2 H 5H 2 NOC H 3 ( C H 2 ) 3局部麻醉藥 – （ 2）酰胺類局麻藥： – 酰胺類在化學結(jié)構(gòu)上與酯類為同型化合物，較酯難水解，麻醉作用持久。 – 分為： ? 一類為苯甲酸及芳雜環(huán)甲酸的酰胺，如普魯卡因胺和鹽酸辛可卡因等。 ? 另一類為酰苯胺類，如鹽酸利多卡因、鹽酸丙胺卡因、鹽酸丁哌卡因等。 – ①鹽酸利多卡因： A r C N H ROA r N H C ROH 2 OH C lC H 3C H 3N H C O C H 2 N ( C 2 H 5 ) 2局部麻醉藥 – A、化學名：二乙胺基乙酰 2,6二甲基苯胺鹽酸鹽 – B、特性： ? 優(yōu)點： – 相同濃度下與普魯卡因相比，利多卡因具有起效快、作用強而持久、穿透力強及安全范圍較大等特點，同時無擴張血管作用及對組織幾乎沒有刺激性。 – 可用于多種形式的局部麻醉，有全能麻醉藥之稱，主要用于傳導麻醉和硬膜外麻醉。 – 本品又為抗心律不齊藥，主要用于室性心動過速及頻發(fā)室性期前收縮，療效較普魯卡因胺顯著。 – 無蓄積作用，可反復使用。對普魯卡因過敏者可選用此藥。 ? 缺點： – 此藥反復使用后可產(chǎn)生快速耐受性。 – 利多卡因的毒性大小與所用藥液的濃度有關(guān)，增加濃度可相應增加毒性反應。 局部麻醉藥 – C、代謝：利多卡因進入體內(nèi)約 72％在肝臟被肝微粒體酶水解失活，但代謝較慢。除與葡萄糖醛酸結(jié)合的代謝物外，還有 3～ 5％的以原形隨尿排出。 – D、合成方法： C H3C H3N H C O C H2C ( C2H5)2H C l H 2 OC H3C H3H2S O4H N O3C H3C H3N O2F e / H C lC H3C H3N H2C l C H2C O C lC H3C H3N H C H2C O C lH N ( C2H5)2C H3C H3N H C H2C O N ( C2H5)2C H3C O C H3H C l局部麻醉藥 –② 甲哌卡因： – A、化學名： N（ 2,6二甲基苯） 1甲基 2哌啶甲酰鹽酸鹽，又名卡波卡因。 – B、特性： ? 本品結(jié)構(gòu)上有一手性碳原子，有兩種光學異構(gòu)體，他們的麻醉強度和毒性基本相同，臨床使用外消旋體。 ? 麻醉作用是普魯卡因的 ?；瘜W結(jié)構(gòu)類似于布比卡因，其阻斷痛覺的作用較強而對運動的作用較弱，作用時間短，對心肌的毒性比布比卡因小，有明顯的收縮血管作用，使用時無需加入腎上腺素。 C H 3C H 3N H CONH C H 3C l局部麻醉藥 ? 刺激性小，化學性質(zhì)穩(wěn)定，可用在多種手術(shù)中作表面、浸潤及傳導麻醉劑。適用于硬膜外、壁叢阻滯和局部浸潤麻醉。 ? 它對子宮和胎盤血流幾乎無影響，故適用于產(chǎn)科手術(shù)麻醉。 – C、合成方法： C H 3C H 3N H CONH C H 3C lN C H 3[ O ]H C lN C O O H[ H ]N C O O HHS O C l 2N C O C lHH C lC H 3C H 3N H 2 C H 3C H 3N H CONH( C H 3 O ) 2 S O 2 / N a O HH C l / C H 3 C N局部麻醉藥 – ③ 羅哌卡因： – A、化學名： N（ 2,6二甲基苯基） 1丙基哌啶 2甲酰胺鹽酸鹽 水合物，又名卡波卡因。 – B、特性： 是一類新型的長效局部麻醉藥，由于結(jié)構(gòu)中哌啶甲酰胺的存在而具有一個手性碳原子，臨床上用其 S－構(gòu)型的左旋對映體。 ? 主要用于外科麻醉和硬膜外阻滯麻醉，可用于各科手術(shù)，包括骨科、婦科、泌尿科等下肢部及下肢手術(shù)；