【正文】 還可用于手術后或分娩后急性止痛。 – 缺點：對坐骨神經(jīng)阻斷和浸潤麻醉的作用時間比消旋體和 R異構體長；其毒性尤其是心臟毒性比布比卡因低。 – C、合成 ：（見書） ? 其合成可以哌啶甲酸為原料，經(jīng)過拆分后，得到 S構型的哌啶甲酸，再經(jīng)?；?，烷基化制得鹽酸甲哌卡因。 肌肉松弛藥 ? 肌肉松弛藥又稱骨骼肌松弛藥，作用在神經(jīng)肌肉頭處，可使骨骼肌完全松弛，手術前注射適量的肌松藥可減少全麻藥用量，可使病人在較淺的全身麻醉狀態(tài)下達到肌肉松弛和進行手術，避免深度麻醉對病人引起不良后果，故他是臨床麻醉藥的重要輔助用藥。 ? 一、肌肉松弛藥的作用機制： – 神經(jīng)肌肉興奮傳遞過程，涉及到兩種組織細胞的連接部分 神經(jīng)肌肉接頭，他是運動神經(jīng)纖維末梢與骨骼肌細胞的連接部分，是神經(jīng)向肌肉傳遞沖動的關鍵，也是肌肉松弛藥作用的部分。 肌肉松弛藥 – 神經(jīng)纖維與肌肉細胞之間興奮的傳遞，除經(jīng)歷了由于細胞膜內外 Na+、 K+的流動造成細胞內極化與去極化的交替外，乙酰膽堿也參與了作用，當運動神經(jīng)興奮時，神經(jīng)肌肉接頭處釋放出成簇的乙酰膽堿分子，他們以其帶陽電的季銨基與肌肉細胞膜上荷陰電的受體結合，并暫時改變肌細胞膜的半透性，隨著細胞膜內、外離子濃度的改變發(fā)生去極化，產(chǎn)生動作電位。故去極化是肌肉收縮的直接原因。當乙酰膽堿被膽堿脂酶水解失去活性，肌細胞膜立即恢復到原來的極化態(tài)，稱為復極化。 ? 二、根據(jù)肌松劑的作用機制可分為兩類： – （ 1）非去極化型肌松藥：直接與肌肉膜上的乙酰 肌肉松弛藥 – 膽堿受體結合，阻斷受體與乙酰膽堿的相互結合，使肌細胞膜上的去極化不能發(fā)生，肌肉不能收縮。這類藥物是與乙酰膽堿競爭膜上的受體，又稱競爭型肌肉松弛藥。 ? 如右旋筒箭毒堿，肌安松，加拉碘銨，漢肌松，絆庫溴銨等。 ? 非去極化肌松藥可為抗膽堿脂酶藥拮抗。 – （ 2）去極化型肌松劑。這類藥物的作用與乙酰膽堿類似，與肌細胞膜上的受體結合，使肌細胞膜產(chǎn)生去極化。他們與乙酰膽堿的區(qū)別，為不能立即被膽堿脂酶水解，使膜的去極化持續(xù)一段時間，也不能立即復極化，因而阻斷肌肉細胞膜對乙酰膽堿的反應，使肌肉處于松弛狀態(tài)。 肌肉松弛藥 ? 如氯琥珀膽堿，溴已氨膽堿等。 ? 去極化肌松藥，不僅不被抗膽堿脂酶藥拮抗，反而加強其作用，因此不能用溴化新斯的明解毒。 ? 三、生物堿類肌松藥 – 氯筒箭毒堿 OC H2NC H3HO H C H2NOHC H3C H3O HO C H3C H3C H3O2 C l 5 H 2 O肌肉松弛藥 – ① 發(fā)展史： ? 箭毒是從南美洲產(chǎn)防已科植物 Chondrodendron tomentosum中提取的有效成分，有骨骼肌松作用； ? 1935年成功分離箭毒的有效成份是右旋氯筒箭毒堿； ? 1945年用于臨床但有麻痹呼吸肌的危險。 – ② 特性： ? 用于外科手術時主要增加肌肉松弛，以利于手術進行。 – 缺點： ? 但有麻痹呼吸肌的危險。 – 漢肌松 OO C H 3O C H 3O C H 3NNC H 2OC H 2O C H 3C H 3C H 3C H 3C H 32 I肌肉松弛藥 – ① 化學名為碘化二甲基漢防己堿 。 – ② 特性： ? 比旋光度 +180176。 （ 1%，甲醇）， 在 280nm波長處具有最大吸收。 ? 為非去極化型肌松藥，具有明顯的肌松作用。 ? 能較好地克服針麻、中藥麻醉腹部手術肌肉松弛不足的缺點。故能較好地配合中藥麻醉和針刺麻醉。 – 錫肌松（又名泰肌松） C H 3 OC H 3C H 2NOHC H 3C H 3O HO C H 3OC H 2NC H 3HO H2 I肌肉松弛藥 – ① 發(fā)展史： ? 是從我國云南中草藥錫生藤的根莖中提取分離出的一種生物堿，稱為錫生藤 II， 經(jīng)碘甲烷作用季銨化 后得到的； – ② 特性： ? 具有肌肉松弛作用，效價與氯筒箭毒堿相似，臨床上可與乙醚、氟烷、甲氧氧烷、氧化亞氮等吸入麻醉劑，以及重要麻醉劑、針刺麻醉配合使用，達到肌肉松弛及輔助麻醉的目的； ? 屬于非去極化型肌松劑。 ? 缺點：隨著用量增加，可出現(xiàn)明顯的呼吸抑制，甚至呼吸停止，應加以注意。 ? 重癥肌無力者禁用。 – 生物堿類肌肉松弛藥的構效關系 肌肉松弛藥 – 由于生物堿類肌肉松弛藥有抑制呼吸、麻痹心臟等副作用，又有植物資源限制。于是進行了合成代用品的研究。氯筒箭毒堿中兩個季胺氮原子的間距是 176。 ，相隔 10個碳原子。研究發(fā)現(xiàn)結構如下化合物中，有些化合物的作用比氯筒箭毒堿還強，十甲季胺是最強的，如果碳鏈增長或縮短，則作用減弱。 – 如果用 O或 S替代部分亞甲基，只要兩個季胺氮原子的間距保持 14A176。 左右，同樣具有活性。 – 另一些箭毒堿的擬似物中，兩個季胺氮原子的間距達 20A176。 ，間距 16個碳原子。 ( C H 3 ) 3 N ( C H 2 ) n N ( C H 3 ) 3肌肉松弛藥 – 根據(jù)以上的研究結果，提出膽堿能受體的模型如下（乙酰膽堿與膽堿能受體的相互作用）。認為受體有 陰離子部位和親脂部位 ， 當和乙酰膽堿相互作用時，乙酰膽堿的陽離子與受體的陰離子作用，而酯基作用于受體的親脂點上。 – 認為細胞膜上受體是以頭頭和尾尾方式排列的，(頭是陰離子部位，尾是受體的親脂部位。 )如下圖（ 16碳和 10碳季胺鹽與細胞膜上受體作用），從圖可知，季胺鹽是關鍵基團，脂基并不重要。 OC H 2C H 2N ( C H 3 ) 3OCC H 3( C H 3 ) 3 N ( C H 2 ) 1 0 N ( C H 3 ) 3OC H 2C H 2N ( C H 3 ) 3O CC H 3N ( C H 3 ) 3C H 2(( C H 3 ) 3 N ) 1 6肌肉松弛藥 – 但隨著肌肉松弛藥的發(fā)展，有些藥物的季銨離子間距小于 14A176。 ，如法扎溴銨僅為 A176。 。已芴溴銨的兩個 N原子間僅隔 6個碳原子，它們也具有較好的肌松作用。因此間距的長短對肌松的影響不是絕對的。 ? 四、合成肌肉松弛藥 – 氯琥珀膽堿 – 1）化學名：琥珀酸二甲胺基乙脂雙氯甲烷鹽 – 2）特性與應用： C H 2 C O O C H 2 C H 2 N ( C H 3 ) 3C H 2 C O O C H 2 C H 2 N ( C H 3 ) 32 C l 2 H 2 O肌肉松弛藥 – 由于碘化十甲季胺鹽的作用時間長，臨床不易控制，故將其分子中雙季胺氮原子之間的兩個碳原子更換成易被膽堿酶水解的脂基， 1分鐘可水解血液含量中的 90%，這樣在體內停留時間短，臨床易于控制，其毒性和副作用也減小。屬去極化類肌肉松弛藥。 – 3）合成方法 C H 2 C O O C H 2 C H 2 N ( C H 3 ) 3C H 2 C O O C H 2 C H 2 N ( C H 3 ) 32 C l 2 H2 OC H 2 C O O HC H 2 C O O HP C l 5C H 2 C O C lC H 2 C O C lH O C H 2 C H 2 N ( C H 3 ) 3 C l肌肉松弛藥 – 4）藥物代謝： – 在血液中迅速地被膽堿脂酶水解， 1分鐘內可水解血液內總量的 90％，這樣臨床使用的琥珀膽堿僅有少量能到達神經(jīng)肌肉接頭。 – 該水解分為兩步進行： ? 第一步，由琥珀膽堿水解到琥珀單膽堿； ? 第二步，再由后者水解成琥珀酸和膽堿。 – 不經(jīng)過代謝，直接由尿排出的琥珀膽堿原形一般少于 2％。 – 肌安松 – 1）化學名：內消旋 3， 4雙（對二甲胺基苯基）己烷雙碘甲烷鹽 C HC 2 H 5N ( C H 3 ) 3C HNC 2 H 5( C H 3 ) 3 2 I肌肉松弛藥 – 2）特性及應用：本品經(jīng)靜脈給藥后能維持 3060分鐘的藥效，與氯琥珀膽堿相比，可連續(xù)給藥，大劑量會引起呼吸麻痹。對肌無力、腎功能障礙的老人禁用。 – 3）合成方法： C H C O N H 2C 2 H 5N a C lON a O HC H N H 2C 2 H 5N a N O 2H C lC H O HC 2 H 5H B rC H B rC 2 H 5C H B rC2H5F e / H2OC HC2H5C HC2H5H N O 3( A c )2OC HC2H5N O2C HC2H5NO 2 F e / H C lC H3C O O HC HC2H5N H2C HC2H5NH2C H3I / C a C O3C H 3 O H2 I( C H3)3C HNC2H5N ( C H3)3C HC2H5超短時巴比妥類 名稱 取代基 作用強度 R5 R5’ R1 R2 海索比妥 CH3 CH3 O 硫噴妥鈉 CH3CH2 H S 硫戊比鈉 H S 1 美索比妥鈉 CH3 O 3 C H 3 C H 2 C H 2 C HC H 3C H 2 C H C H 2 C HC H 2 C H C H 2 C HC H 3 C H 2 C H 2 C HC H 3C H 3 C H 2 C HC H 3C CN C H3C O O HO HN C H3O HC O O C H3N C H3C O O C H3O C OCOON C H3( C H3)2HNC O O C H3O CO可 卡 因水 解 物 愛 康 寧可 卡 因 無 活 性 無 活 性可 卡 因 水 解 物 愛 康 寧 甲 脂去 甲 可 卡 因 的 活 性 不 變優(yōu) 卡 因 具 有 可 卡 因 同 樣 的 活 性CO C 2 H 5N H 2O OCO HN H 2O C H 3OCN H 2O C H 3O H苯佐卡因、 奧索卡因、 新奧索仿 錫肌松 OC H2NC H3HO H C H2NOHC H3O HO C H3C H3OC H3OC H3C H2NOHC H3C H3O HO C H3OC H2NC H3HO H2 I2 C H3