【正文】 要進(jìn)行肺部，經(jīng)過交換進(jìn)入血液，最后轉(zhuǎn)運(yùn)到腦部，其中經(jīng)過多個平衡過程。 血 /氣分布系數(shù)小的藥物，在血液中溶解度小，其在血液中容量小， 肺泡氣、血中和腦內(nèi)的藥物分壓易提高，麻醉誘導(dǎo)時間較短。 ? 在一個大氣壓下，能使 50％病人痛覺消失的肺泡氣體中全麻藥的濃度稱為最小肺泡濃度（ minimal alveolar concentration, MAC） 。 ? 作用機(jī)制： – 早期的類脂質(zhì)學(xué)說認(rèn)為， 全麻藥脂溶性較高 ，能溶入神經(jīng)細(xì)胞胞膜的脂質(zhì)層，引起胞膜物理化學(xué)性質(zhì)改變，如膜蛋白（受體）及鈉、鉀通道等構(gòu)象和功能發(fā)生改變。 ? 臨床上用于消除疼痛和松弛骨骼肌，輔助進(jìn)行外科手術(shù)。 – 根據(jù)定義，很多含有不同化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物都是麻醉藥物。 – 非吸入性全身麻醉藥，通常稱為靜脈注射給藥（也有從直腸給藥），麻醉作用發(fā)生快，對呼吸道無刺激，不良反應(yīng)較少。脂溶性越高，麻醉作用越強(qiáng)。 – 另外， 肺通氣量和肺部的血流量 也成比例地影響吸入麻醉藥的吸收速率。 ? 其次各組織器官的化學(xué)成分也可影響全麻藥的分布。 – 因此， 影響吸入性麻醉藥麻醉作用的理化性質(zhì)主要有：肺泡的最低有效濃度（ MAC），血 /氣分配系數(shù)和油 /氣分配系數(shù)。 一、吸入全麻藥 （ inhalation anesthetics） – 血 /氣分配系數(shù)與吸入性麻醉藥麻醉時的誘導(dǎo)期長短和蘇醒的快慢有關(guān)。應(yīng)采用復(fù)合麻醉等措施 , 盡量縮短或消除此期 。 應(yīng)避免出現(xiàn)此期 。 – 反復(fù)應(yīng)用偶致肝炎或肝壞死，應(yīng)予以警惕。 ? 對呼吸道粘膜無刺激性； – B、缺點(diǎn)： ? 但由于脂溶性很強(qiáng)，所以迅速的由腦組織向其他組織分布，被代謝速度很快，麻醉作用時間短，僅能持續(xù)數(shù)分鐘。 ? 肝臟代謝為環(huán)己酮隨尿排出?？杀粸E用為毒品。 – ③合成方法： H O C H 2 C H 2 C H 2 C O O N aH O C H 2 C H 2 C H 2 C O O N aO R u O4C C l 4OO N a O H / C H 3 O HH 2 O二、靜脈全麻藥 （ noninhalation anesthetics） – （ 3）依托咪酯： – ①化學(xué)名 :(R)1(1苯乙基 )1H咪唑 5羧酸乙酯； – ②特性：在肝臟酯基水解失活，產(chǎn)生酸性代謝物質(zhì)； ? 靜脈給藥后，迅速分布在腦組織及代謝器官。 – 1860年 Niemann從古柯樹葉中提取到一種生物堿晶體，并將其命名為可卡因。但將該氮原子季銨化后，則活性喪失。 ? 使人們認(rèn)識到：可卡因分子中復(fù)雜的愛康寧結(jié)構(gòu)只不過相當(dāng)于氨基醇側(cè)鏈。在臨床上用于浸潤麻醉和眼角膜的表面麻醉。目前主要用于心律不齊。 局部麻醉藥 －（ 2）酰胺類 ? 依替卡因，與腎上腺素合用，可維持較長時間，其局麻作用比布比卡因相似，作用時間更長，主要用于硬膜外麻醉。 ? 用醚鍵代替局麻藥結(jié)構(gòu)中的酯基或酰胺基，有兩個化合物曾被臨床用作表面麻醉藥，如奎尼卡因和普莫卡因。因此細(xì)胞外的鈉離子濃度很低。不應(yīng)期的長短受刺激的頻率和許多藥物的影響。有人認(rèn)為局麻藥替換了結(jié)合鈣并形成更穩(wěn)定的鍵，由此抑制了離子流。 – 局麻藥與鈉離子通道結(jié)合的部位： ? 1984年 Hille提出了個統(tǒng)一的理論： 局部麻醉藥 ? 即局麻藥的配合陽離 子（質(zhì)子化的季銨和叔胺化合物）和非離子化的分子形式都作用于鈉通道內(nèi)的單一受體。脂溶性太大，又易通過血脂屏障，產(chǎn)生不必要的全身作用。 ? 局麻藥的全部通式： C X ( C H 2 ) n NR 1R 2OX = O , S , N H親脂部分 中間部分 親水部分 A r X R親 脂 部 分 中 間 部 分 親 水 部 分局部麻醉藥 ? （ 1）親脂部分 :分子中的親脂部分對于局麻藥的活性是必須的。 C O R 1MRO局部麻醉藥 ? 當(dāng)一個氨基或一個烷氧基與芳香環(huán)的間位連接時，它們的電子則不能離開原位形成共振。即由 酯基或其電子等排體 和一個次烴基（如 CH2CH2）組成。 C SO OC OOC C H 2OC NH 局部麻醉藥 ? 中間鏈的結(jié)構(gòu)修飾對麻醉效果的影響： – 在普魯卡因芳香基團(tuán)和羰基官能團(tuán)之間插入一個亞甲基，可以抑制共振式的形成，并導(dǎo)致普魯卡因類似物的麻醉強(qiáng)度明顯減少。 局部麻醉藥 ? 當(dāng)羰基部分為酮，酰胺，硫代酯或酯時，其作用持續(xù)時間為：酮 酰胺 硫代酯 酯，即隨著化合物在體內(nèi)被水解程度的增加，其穩(wěn)定性降低而作用時間變短。仲胺基的烴基鏈以 C3C5個碳為好，叔胺基最常見，二乙胺基、哌啶基或吡咯基表現(xiàn)了基本相同的活性。 ? 親脂部分與親水部分應(yīng)有適當(dāng)?shù)钠胶獠拍馨l(fā)揮他們的麻醉活性。 – 一般不用于表面麻醉，常局部注射用于浸潤麻醉、傳導(dǎo)麻醉、蛛網(wǎng)膜下腔麻醉和硬膜外麻醉。 – D、合成： CH 2 NOO C H 2 C H 2 NC 2 H 5C 2 H 5H C lC H 3N O 2K 2 C r 2 O 7H 2 S O 4C O O HN O 2H O C H 2 C H 2 N ( C 2 H 5 )N O 2C O O C H 2 C H 2 N ( C 2 H 5 ) 22F eH C lC O O C H 2 C H 2 N ( C 2 H 5 ) 2N H 2H C l / N a 2 S 2 O 4 / N a C l局部麻醉藥 ? ② 鹽酸丙氧卡因： – A、化學(xué)名：鄰丙氧基，對氨基苯甲酸 2乙胺基乙脂鹽酸鹽 – B、特性：比普魯卡因作用強(qiáng)，起效快，浸潤和阻斷麻醉。 – C、合成方法： N H C 4 H 9C O O C H 2 C H 2 N ( C H 3 ) 2N H 2C O O C 2 H 5C H 3 ( C H 2 ) 3 B rN a 2 C O 3C O O C 2 H 5N H C 4 H 9H O C H 2 C H 2 N ( C H 3 ) 2C 2 H 5 O N aH C lC 2 H 5 O N aN H C 4 H 9C O O C H 2 C H 2 N ( C H 3 ) 2H C l局部麻醉藥 – ④ 鹽酸美普卡因： – A、化學(xué)名：苯甲酸 2， 2二甲基 2丙胺基乙脂鹽酸鹽 – B、特性：用于牙科，與腎上腺素合用作為浸潤和阻斷麻醉，比普魯卡因作用強(qiáng)，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定。 – ①鹽酸利多卡因： A r C N H ROA r N H C ROH 2 OH C lC H 3C H 3N H C O C H 2 N ( C 2 H 5 ) 2局部麻醉藥 – A、化學(xué)名：二乙胺基乙酰 2,6二甲基苯胺鹽酸鹽 – B、特性： ? 優(yōu)點(diǎn)： – 相同濃度下與普魯卡因相比，利多卡因具有起效快、作用強(qiáng)而持久、穿透力強(qiáng)及安全范圍較大等特點(diǎn)，同時無擴(kuò)張血管作用及對組織幾乎沒有刺激性。除與葡萄糖醛酸結(jié)合的代謝物外，還有 3～ 5％的以原形隨尿排出。 – C、合成方法： C H 3C H 3N H CONH C H 3C lN C H 3[ O ]H C lN C O O H[ H ]N C O O HHS O C l 2N C O C lHH C lC H 3C H 3N H 2 C H 3C H 3N H CONH( C H 3 O ) 2 S O 2 / N a O HH C l / C H 3 C N局部麻醉藥 – ③ 羅哌卡因： – A、化學(xué)名： N（ 2,6二甲基苯基） 1丙基哌啶 2甲酰胺鹽酸鹽 水合物，又名卡波卡因。故去極化是肌肉收縮的直接原因。他們與乙酰膽堿的區(qū)別，為不能立即被膽堿脂酶水解，使膜的去極化持續(xù)一段時間，也不能立即復(fù)極化，因而阻斷肌肉細(xì)胞膜對乙酰膽堿的反應(yīng)，使肌肉處于松弛狀態(tài)。 （ 1%，甲醇）， 在 280nm波長處具有最大吸收。于是進(jìn)行了合成代用品的研究。 ( C H 3 ) 3 N ( C H 2 ) n N ( C H 3 ) 3肌肉松弛藥 – 根據(jù)以上的研究結(jié)果，提出膽堿能受體的模型如下（乙酰膽堿與膽堿能受體的相互作用）。因此間距的長短對肌松的影響不是絕對的。 – 3）合成方法： C H C O N H 2C 2 H 5N a C lON a O HC H N H 2C 2 H 5N a N O 2H C lC H O HC 2 H 5H B rC H B rC 2 H 5C H B rC2H5F e / H2OC HC2H5C HC2H5H N O 3( A c )2OC HC2H5N O2C HC2H5NO 2 F e / H C lC H3C O O HC HC2H5N H2C HC2H5NH2C H3I / C a C O3C H 3 O H2 I( C H3)3C HNC2H5N ( C H3)3C HC2H5超短時巴比妥類 名稱 取代基 作用強(qiáng)度 R5 R5’ R1 R2 海索比妥 CH3 CH3 O 硫噴妥鈉 CH3CH2 H S 硫戊比鈉 H S 1 美索比妥鈉 CH3 O 3 C H 3 C H 2 C H 2 C HC H 3C H 2 C H C H 2 C HC H 2 C H C H 2 C HC H 3 C H 2 C H 2 C HC H 3C H 3 C H 2 C HC H 3C CN C H3C O O HO HN C H3O HC O O C H3N C H3C O O C H3O C OCOON C H3( C H3)2HNC O O C H3O CO可 卡 因水 解 物 愛 康 寧可 卡 因 無 活 性 無 活 性可 卡 因 水 解 物 愛 康 寧 甲 脂去 甲 可 卡 因 的 活 性 不 變優(yōu) 卡 因 具 有 可 卡 因 同 樣 的 活 性CO C 2 H 5N H 2O OCO HN H 2O C H 3OCN H 2O C H 3O H苯佐卡因、 奧索卡因、 新奧索仿 錫肌松 OC H2NC H3HO H C H2NOHC H3O HO C H3C H3OC H3OC H3C H2NOHC H3C H3O HO C H3OC H2NC H3HO H2 I2 C H3I