【正文】 C l 4OO N a O H / C H 3 O HH 2 O二、靜脈全麻藥 （ noninhalation anesthetics） – （ 3）依托咪酯： – ①化學(xué)名 :(R)1(1苯乙基 )1H咪唑 5羧酸乙酯； – ②特性：在肝臟酯基水解失活，產(chǎn)生酸性代謝物質(zhì)； ? 靜脈給藥后，迅速分布在腦組織及代謝器官。臨床上用于誘導(dǎo)麻醉。 用藥目的 常用藥物 鎮(zhèn)靜、解除精神緊張 巴比妥類、地西泮 短暫性記憶缺失 苯二氮槕類、氯胺酮、東莨菪堿 基礎(chǔ)麻醉 巴比妥類、水合氯醛 誘導(dǎo)麻醉 硫噴妥鈉、氧化亞氮 鎮(zhèn)痛 阿片類 骨骼肌松弛 琥珀膽堿、筒箭毒堿類 抑制迷走神經(jīng)反射 阿托品類 降溫 氯丙嗪 控制性降壓 硝普鈉、鈣拮抗藥 局部麻醉藥 （ local Anesthetics） ? 定義：簡稱局麻藥，是一類以適當(dāng)?shù)臐舛葢?yīng)用于局部神經(jīng)末梢或神經(jīng)干周圍的藥物，本類藥物在身體的限定范圍內(nèi)， 能暫時、完全和可逆性地阻斷神經(jīng)沖動的產(chǎn)生和傳導(dǎo) ，在意識清醒的條件下可使局部痛覺等感覺暫時消失，同時對各類組織無損傷性影響。 ? 局部麻醉藥和全身麻醉藥的根本區(qū)別在于： – 局部麻醉藥與神經(jīng)膜上鈉離子通道的特定部位結(jié)合后，通過減少鈉離子穿過離子通道，影響膜電 局部麻醉藥 （ local Anesthetics） – 位，從而阻斷神經(jīng)沖動的傳導(dǎo)；而全身麻醉藥則是通過影響神經(jīng)膜的物理性狀，如膜的流體性質(zhì)、通透性能等，而發(fā)揮作用。 – 1860年 Niemann從古柯樹葉中提取到一種生物堿晶體，并將其命名為可卡因。但是，在使用過程中發(fā)現(xiàn)其具有成癮性及其他一些毒副反應(yīng)性質(zhì)，如致變態(tài) 局部麻醉藥 （ local Anesthetics） – 反應(yīng)性、組織刺激性及水溶液不穩(wěn)定性等，可卡因的臨床應(yīng)用受到了限制。 ? 將可卡因經(jīng)過水解后，得到 ()愛康寧、苯甲酸及甲醇，三者都不具有局部麻醉作用。 ? 從爪晆古柯樹葉中分離得到的生物堿托哌可卡因，氣分子結(jié)構(gòu)中只存在苯甲酸酯結(jié)構(gòu)，而不存在羧酸甲酯基，但同樣具有局部麻醉作用，由此進(jìn)一步證實(shí)了 苯甲酸酯的局部麻醉作用 。但將該氮原子季銨化后，則活性喪失。由此說明 莨菪烷的雙環(huán)結(jié)構(gòu)并非局部麻醉作用所必須 。 ? 之后又發(fā)現(xiàn)含有 羥基的對氨基苯甲酸酯類 具有較強(qiáng)的局部麻醉作用。若制成鹽酸鹽酸性太強(qiáng)，也不能應(yīng)用。 ? 使人們認(rèn)識到：可卡因分子中復(fù)雜的愛康寧結(jié)構(gòu)只不過相當(dāng)于氨基醇側(cè)鏈。 ? 二、局麻作用： – 局部麻醉藥的結(jié)構(gòu)類型： ? （ 1）對氨基苯甲酸酯類 ? （ 2）酰胺類 ? （ 3）氨基酮類 ? （ 4）氨基醚類 ? （ 5）氨基甲酸酯類 局部麻醉藥 －（ 1）對氨基苯甲酸酯類 ? 在普魯卡因基礎(chǔ)上，取代開發(fā)的對氨基苯甲酸酯類化合物： – A、在其苯甲酸酯基的鄰位上，增加酯基周圍的空間位阻使酯基的水解減慢，并使局麻作用增強(qiáng)。 ? 如羥普魯卡因和奧布卡因的局部麻醉作用均比普魯卡因強(qiáng)，作用時間也較長。 – B、苯環(huán)上氨基的氫以烴基取代，可以增強(qiáng)局麻作用。在臨床上用于浸潤麻醉和眼角膜的表面麻醉。 局部麻醉藥 －（ 1）對氨基苯甲酸酯類 ? 如布他卡因的作用比普魯卡因強(qiáng) 3倍，可用于浸潤麻醉和表面麻醉。 ? 如二甲卡因與徒托卡因的作用相似。 – D、羧酸酯中的氧原子若以其電子等排體 S置換，脂溶性增大，顯效快。目前主要用于心律不齊。若用酰胺鍵來代替酯鍵，并將胺基和羰基的位置互換，使氮原子連接在芳環(huán)上，羰基為側(cè)鏈一部分，就構(gòu)成了酰胺類局部麻醉藥的基本結(jié)構(gòu)。 ? 利多卡因 可看作為 Isogramine的開鏈類似物或生物電子等排類似物。由于對室性心律失常療效較好，也被用作抗心律失常藥。 局部麻醉藥 －（ 2）酰胺類 ? 依替卡因，與腎上腺素合用，可維持較長時間，其局麻作用比布比卡因相似，作用時間更長，主要用于硬膜外麻醉。 – 甲哌卡因結(jié)構(gòu)中上氮原子上 取代基 R為甲基 ， pKa為 ，作用迅速，可持續(xù) 60min，且具有穿透力強(qiáng)，毒副作用小，不擴(kuò)張血管等特點(diǎn)，適用于腹部、四肢和會陰部手術(shù)。 – 羅哌卡因的 R比布比卡因 少一個碳原子 ，二者 pKa相同，但羅哌卡因具有較低的脂溶性。 局部麻醉藥 －（ 3）氨基酮類；（ 4）氨基醚類 ? 以電子等排體 CH2代替酯基中的 O則為酮基化合物。 ? 用醚鍵代替局麻藥結(jié)構(gòu)中的酯基或酰胺基，有兩個化合物曾被臨床用作表面麻醉藥，如奎尼卡因和普莫卡因。醚鍵比酯基和酰胺基穩(wěn)定，可能是產(chǎn)生麻醉作用持久的原因。 – 前者曾用于臨床作為表面麻醉劑。 – 神經(jīng)膜電生理： ? （ 1）靜息電位：大多數(shù)神經(jīng)膜的靜息電位在 70~90mv之間。因此細(xì)胞外的鈉離子濃度很低。 ? （ 2）動作電位：是一種短暫的膜去極化過程，是由細(xì) 局部麻醉藥 ? 胞的激動引起電壓門控型鈉通道短暫開放，鈉離子內(nèi)流導(dǎo)致的。 ? （ 3）閾電位：一定范圍內(nèi)的電壓只能導(dǎo)致局部的電負(fù)性，不能引發(fā)可傳導(dǎo)的動作電位。 ? （ 4）不應(yīng)期：當(dāng)一個沖動傳導(dǎo)后，軸突處于絕對不應(yīng)期，即無論刺激多強(qiáng)，持續(xù)時間多長都不能使得膜激動。不應(yīng)期的長短受刺激的頻率和許多藥物的影響。 ? 局麻藥的作用機(jī)制也就是： 局部麻醉藥降低神經(jīng)細(xì)胞的興奮性，但不影響靜息電位。局麻藥的作用是阻止這種通透性的改變，使 Na+在其作用期間內(nèi)不能進(jìn)入細(xì)胞。 – 有很多假設(shè)來解釋局部麻醉藥如何調(diào)節(jié)鈉的通透性： ? （ 1）與磷脂和鈣的相互作用：鈣在膜上以結(jié)合狀態(tài)存在。有人認(rèn)為局麻藥替換了結(jié)合鈣并形成更穩(wěn)定的鍵，由此抑制了離子流。 ? （ 3）與電壓敏感鈉通道的作用：鈉離子流的移動可以被局麻藥阻斷。 – 強(qiáng)化抑制：是由局麻藥與沒有激動的處于關(guān)閉狀態(tài)的通道結(jié)合引起的，因此不依賴于通道的激活。因此在反復(fù)去極化時常常獲得更大的階段抑制。 – 局麻藥與鈉離子通道結(jié)合的部位： ? 1984年 Hille提出了個統(tǒng)一的理論： 局部麻醉藥 ? 即局麻藥的配合陽離 子（質(zhì)子化的季銨和叔胺化合物）和非離子化的分子形式都作用于鈉通道內(nèi)的單一受體。 – 質(zhì)子化的麻醉藥物分子和叔胺化合物到達(dá)它們的作用靶點(diǎn)是通過細(xì)胞外的親水途徑，此途徑只能在通道激活的狀態(tài)下存在。藥物通過親水途徑并再以質(zhì)子化形式配合陽離子或者疏水性的途徑與同樣的位點(diǎn)結(jié)合。 ? 藥物的親水性有利于在體內(nèi)穿透細(xì)胞和組織液，迅速轉(zhuǎn)運(yùn)與分布。脂溶性太大，又易通過血脂屏障，產(chǎn)生不必要的全身作用。 ? 局麻藥進(jìn)入體內(nèi)后，在體液作用下形成離子態(tài)形式，并和分子態(tài)形式處于平衡狀態(tài)。 局部麻醉藥 – 局麻藥的構(gòu)效關(guān)系 : ? 常用局麻藥在化學(xué)結(jié)構(gòu)上由三部分組成 :芳香族環(huán)、中間鏈和胺基團(tuán)。中間鏈?zhǔn)怯蓛蓚€以上碳原子組成的酯類或酰胺類。 ? 局麻藥的全部通式： C X ( C H 2 ) n NR 1R 2OX = O , S , N H親脂部分 中間部分 親水部分 A r X R親 脂 部 分 中 間 部 分 親 水 部 分局部麻醉藥 ? （ 1）親脂部分 :分子中的親脂部分對于局麻藥的活性是必須的。 ? 親脂部分中的這些基團(tuán)都高度親脂并在局麻藥與通道受體蛋白結(jié)合中發(fā)揮重要作用 。 ? 在氨基酯類局麻藥的 鄰位或?qū)ξ簧嫌靡粋€供電子取代基取代 可 增強(qiáng)麻醉性質(zhì) 。 – 局麻藥結(jié)構(gòu)與質(zhì)子化的配合陽離子共振式十分相似時，其與受體的親和力最高。 C O R 1MRO局部麻醉藥 ? 當(dāng)一個氨基或一個烷氧基與芳香環(huán)的間位連接時，它們的電子則不能離開原位形成共振。 反之，引入吸電子取代基則使麻醉作用 減弱。 ? 當(dāng)氨基苯甲酸酯類藥物氨基上氫以烷基取代時，增加了氨基的供電子能力使活性增強(qiáng)，但毒性也增加（如丁卡因）。但是當(dāng)取代基在苯甲酸酯基間位上時，只能影響藥物親脂性而不產(chǎn)生以上的效應(yīng)。即由 酯基或其電子等排體 和一個次烴基（如 CH2CH2）組成。 – 如：硫卡因的局麻作用（ O=C－ S）比普魯卡因（ O=CO）大兩倍。 ? 中間鏈性質(zhì)決定了藥物的化學(xué)穩(wěn)定性，并影響了藥物的作用時間和相關(guān)毒性。因此局麻作用時間更長。 C SO OC OOC C H 2OC NH 局部麻醉藥 ? 中間鏈的結(jié)構(gòu)修飾對麻醉效果的影響： – 在普魯卡因芳香基團(tuán)和羰基官能團(tuán)之間插入一個亞甲基，可以抑制共振式的形成，并導(dǎo)致普魯卡因類似物的麻醉強(qiáng)度明顯減少。由于減少了生理?xiàng)l件下的配合陽離子，所以延長中間鏈 可以有效的減少局麻藥的強(qiáng)度 。 – 較小的烷基基團(tuán)（即支鏈化）的置入 ，尤其在酯（如美普卡因）或酰胺（如依替卡因和丙胺卡因）基周圍置入時，可以阻礙酯酶或酰胺酶的水解作用，延長藥物作用時間 。 ? 總之，中間鏈?zhǔn)怯婶驶糠峙c烷基部分共同組成。 局部麻醉藥 ? 當(dāng)羰基部分為酮，酰胺，硫代酯或酯時，其作用持續(xù)時間為：酮 酰胺 硫代酯 酯，即隨著化合物在體內(nèi)被水解程度的增加，其穩(wěn)定性降低而作用時間變短。 ? 烷基部分碳原子數(shù)目為 23個為好，即是 CH2CH2或 CH2CH2CH2。 ? 當(dāng)酯鍵旁的烷基碳原子上有支鏈取代時，由于位阻，使酯鍵較難水解，局麻作用增強(qiáng)，但毒性也增大。 局部麻醉藥 ? 親水部分在大多數(shù)臨床有效的藥物中是以仲胺基或叔胺基、季銨的形式或以氮雜環(huán)（如吡咯烷，哌啶，嗎啉）的形式存在的。仲胺基的烴基鏈以 C3C5個碳為好，叔胺基最常見，二乙胺基、哌啶基或吡咯基表現(xiàn)了基本相同的活性。 ? 注意，從有機(jī)化學(xué)角度來看，烷基取代對于 pKa的影響取決于這個基團(tuán)的大小、長度和疏水性。 – 親水性更強(qiáng)的嗎啡啉基常減少活性，但其作用的減弱可以通過向分子引入另外的親脂性基團(tuán)來補(bǔ)償。 – 藥物的親水性有利于在體內(nèi)穿透細(xì)胞和組織液，迅速運(yùn)轉(zhuǎn)與分布。 ? 親脂部分與親水部分應(yīng)有適當(dāng)?shù)钠胶獠拍馨l(fā)揮他們的麻醉活性。 ? （ 4）局部麻醉藥的立體化學(xué)： ? 在局部麻醉藥中有不少藥物含有手性中心，也有些藥物是以光學(xué)異構(gòu)體。 – 常用局麻藥： – （ 1）酯類局麻藥：包括苯甲酸和對氨基苯甲酸酯類衍生物。 – B、特性： ? 優(yōu)點(diǎn)： – 毒性較小，本藥屬于短效酯類局麻藥，親脂性低，且無成癮性。 – 一般不用于表面麻醉，常局部注射用于浸潤麻醉、傳導(dǎo)麻醉、蛛網(wǎng)膜下腔麻醉和硬膜外麻醉。 – 常酌加腎上腺素于鹽酸普魯卡因中，不僅可增強(qiáng)麻醉作用，延長作用時間并能降低毒性。水解產(chǎn)物為對氨基苯甲酸（ PABA）和二乙氨基乙醇，前者能對抗磺胺類藥物的抗菌作用，故應(yīng)避免與磺胺類藥物同時應(yīng)用，其隨尿排出。小部分或與葡萄糖醛酸結(jié)合，或以原型由腎臟排除。 – D、合成： CH 2 NOO C H 2 C H 2 NC 2 H 5C 2 H 5H C lC H 3N O 2K 2 C r 2 O 7H 2 S O 4C O O HN O 2H O C H 2 C H 2 N ( C 2 H 5 )N O 2C O O C H 2 C H 2 N ( C 2 H 5 ) 22F eH C lC O O C H 2 C H 2 N ( C