【正文】 NC 2 H 5OC 2 H 5H C l化學(xué)名為 4氨基 N[2(二乙胺 )乙基 ]苯甲酰胺鹽酸鹽。 普魯卡因胺用于治療陣發(fā)性心動(dòng)過速、頻發(fā)早搏，心房顫動(dòng)和心房撲動(dòng)、快速型室性和房性心律失常 鹽酸普魯卡因胺 Procainamide IB類抗心律失常藥物 妥卡尼 H 3 C C H 3H NNC H 3C H 3OC H 3C H 3OC H 3N H 2H 3 C C H 3H NH 3 C N H 2OH NN HOO利多卡因 美西律 苯妥英 縮短動(dòng)作電位時(shí)程 代表藥物： 鹽酸美西律 ? 性質(zhì)：本品的水溶液與 碘試液 反應(yīng)，即 生成棕紅色沉淀 ? 臨床用于治療急慢性心律失常，如室慢早博、室性心動(dòng)過速、心室纖顫及洋地黃中毒引起的心律失常 OC H 3N H 2C H 3C H 3H C l.合成路線 IC類抗心律失常藥物 C F 2 C F 3C F 2 C F 3NHHNO氟卡尼 N H CC H 2 C H 2OO C H 3NH 3 C英卡尼 降低去極化最大速率 普羅帕酮 (Propafenone) 普羅帕酮臨床上用于室性或室上性異位搏動(dòng)和心動(dòng)過速，預(yù)激綜合征等 作用特點(diǎn)： 可抑制心肌 Na+、 K+內(nèi)流，具有膜穩(wěn)定作用。 β 受體阻滯劑 ? 作用： 抗心律失常，抗心絞痛，抗高血壓。 ? 結(jié)構(gòu)改造： 苯環(huán)上兩個(gè) OH除去 ， 再引入其他基團(tuán)；苯環(huán)用其他芳環(huán)取代；在苯環(huán)和含 OH的 C原子之間插入 —OCH2。 代表藥物： 普萘洛爾 ? 是第一個(gè)開發(fā)出來的受體阻滯劑 ， 可用于治療心律失常 ， 心絞痛 ， 高血壓 。 使心輸出量減少 ， 血壓下降 。 左旋體 右旋體 ， 臨床上用消旋體 ? 副作用 ：誘導(dǎo)哮喘 ；過度抑制心肌，導(dǎo)致心動(dòng)過緩，心力衰竭致死；嗜睡、多夢(mèng) 。不作用于支氣管，無哮喘的副作用；脂溶性低， CNS副作用小 代表藥物： 鹽酸阿替洛爾 ? 是目前應(yīng)用的選擇性最高 β 1受體阻斷劑 ， 它對(duì)血管和 支氣管的作用很小 ， 對(duì)抗異丙腎上腺素的作用與普萘洛爾相似 ， 可使心臟收縮力減弱 ， 心律減慢 。 抑制胰腺 β 1受體作用輕 ， 適用于糖尿病病人 ? 阿替洛爾能有效地治療心 絞痛、高血壓和心律失常，降壓作用出現(xiàn)較快，作用持久。 ? β 受體阻斷劑的分子中引入酯的結(jié)構(gòu)，體內(nèi)很容易被酯酶水解，水解產(chǎn)物無 β 阻斷作用，構(gòu)成超短時(shí) β 受體阻斷劑。 C H 3 O O C C H 3 C H 2 O C H 2 C H C H 2 N H C H ( C H 3 ) 2O Hβ 受體阻斷劑的構(gòu)效關(guān)系 ? （ 1） β C上的 OH是不可缺少的基團(tuán) 。 當(dāng) OH被 OR， SH， NH2取代 ， 則活性大大降低或完全消失 。 這部分要求并不嚴(yán)格 ， 只要是脂溶性基團(tuán)即可 。 ? （ 4） N上取代基以叔丁基 C(CH3)3或異丙基 CH(CH3)2取代效果最好，其他取代基活性均下降。 O OO C H 3O C H 3OC H 3天然產(chǎn)物凱林 具有解痙和擴(kuò)冠作用 O C 4 H 9 IIO N H C H 2 C H 3O胺碘酮的主要代謝物為去乙基胺碘酮，與胺碘酮有類似藥理作用 合成路線 抗心絞痛藥物 (Antianginal Drugs) 心絞痛：多為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化引起的心肌缺血的短暫發(fā)作。在冠狀粥樣硬化以及急性缺血時(shí)， EDRF釋放減少，外源性硝酸酯可以補(bǔ)充內(nèi)源性 NO的不足，這些非內(nèi)皮依賴性的 NO供體，對(duì)冠狀動(dòng)脈病變處于痙攣狀態(tài)血管的松馳作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)強(qiáng)于對(duì)正常血管段的作用 。 給予硫醇保護(hù)劑可克服耐受性， 如 HSCH2CH(OH)CH(OH)CH2SH 硝酸酯類藥物的起效時(shí)間、最大有效時(shí)間和 作用時(shí)程的關(guān)系 藥物 起效時(shí)間 (min) 最大有效時(shí)間 (min) 作用時(shí)程 (min) 亞硝酸異戊醇 1 硝酸甘油 2 8 30 硝酸異山梨醇酯 3 15 60 四硝酸赤蘚醇酯 15 32 180 硝酸異戊四醇酯 20 70 330 代表藥物：硝酸異山梨酯 OOO 2 N OO N O 2HH化學(xué)名為 1， 4，： 3， 6二脫水 D山梨醇 2， 5二硝酸酯 1,4:3,6dianhydroDsorbitol 2,5dinitrate。 性 質(zhì) ? 易爆 ? 水解 ? 鑒別反應(yīng)： — 加入 KOH試液加熱生成甘油，加入硫酸氫鉀加熱生成惡臭的丙烯醛氣體 。 ? CaA能抑制細(xì)胞外的鈣離子向細(xì)胞內(nèi)流動(dòng) ，使心肌血管平滑肌缺乏足夠的鈣離子 ， 導(dǎo)致心肌收縮力減弱 ， 心率減慢 ， 心肌耗氧量下降 ， 血管松弛 ， 血壓下降 。 擴(kuò)張腦血管 ， 降低腦內(nèi)壓 ， 可治療某些頭痛 。 N上不宜有取代基 ， 若有 ， 則在代謝中易脫去 。 3,5位羧酸酯基優(yōu)于其它基團(tuán) ， 且兩個(gè)酯基不同者優(yōu)于相同者 。 主要影響血管選擇性和作用時(shí)間 。 ? 碳 4位手性碳，有立體選擇性， SR；藥物選擇性提高。 ? （ ）室上性心律失常 ? （ +）心絞痛 H 3 C OH 3 C OC ( C H 2 ) 3C HCN ( C H 2 ) 2O C H 3O C H 3C H 3H 3 CNC H 3合 成 苯并硫氮雜卓類： 地爾硫 ? ? 2個(gè)手性碳原子， 4個(gè)光學(xué)異構(gòu)體。 ? 擴(kuò)冠作用強(qiáng)，治療心絞痛，心律失常；對(duì)原發(fā)性高血壓有中等程度療效，可長期服用。 ? 5位氮上的取代基對(duì)活性也有較大的影響，僅叔胺有效；若氮上的無取代基，也無活性。 二苯哌嗪類 ? 作用于腦血管平滑肌的 CaA。 ? 動(dòng)脈粥樣 硬化的斑塊 主要成分是膽固醇和甘油三酯。 ? 臨床上血漿膽固醇高于 230mg/100ml和甘油三酯高于 140mg/100ml統(tǒng)稱為高血脂癥。 ? 羥甲戊二酰輔酶 A還原酶抑制劑可有效降低體內(nèi)膽固醇水平，用于治療高膽固醇血癥 ? 有一定的肝臟毒性 ? 天然的 HMGCoA還原酶抑制劑有洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀 ? 合成的 HMG—CoA還原酶抑制劑有氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀 西立伐他汀 Cerivastatin ? 因毒性太大，引起橫紋肌溶解，已被 FDA撤銷 C O O HH OO HNC H3C H3FH3C OH3C C H3HMGCoA還原酶抑制劑的 構(gòu)效關(guān)系 ? (1)8位側(cè)鏈 ?碳為手性碳， R和 S構(gòu)型的活性相同。 C3‘和 C5’相對(duì)構(gòu)型（順式）及絕對(duì)構(gòu)型（ RR）為最大活性所必須 ? (5)內(nèi)酯環(huán)和芳環(huán)之間以乙基連接為好 ， 也可為乙烯基 。3 39。內(nèi)酯形式在肝臟易吸收，然后被水解成活性羥基酸形式。 二、 芳氧烷羧酸類 ? 氯貝丁酯（安妥明）是本類藥物中第一個(gè)應(yīng)用于臨床的藥物。 ? 作用：降甘油三酯，降膽固醇。 結(jié)構(gòu)修飾 降脂鋁 結(jié)構(gòu)改造 普 羅 布 考P r o b u c o lC SSC H3C H3O HC ( C H3)3C ( C H3)3( C H3)3C( C H3)3CH OC HSC H3( C H3)3C( C H3)3CH O C O O H構(gòu)效關(guān)系 ? 羧基是必需的，在體內(nèi)能水解為羧基的酯、酰胺都可能有效。 ? 對(duì)位的 Cl可能并非必要的，如吉非貝齊。 ? 以硫取代芳基與羧酸之間的氧可以提高降血脂作用 RO CR 2R 1C O O R 3?代表藥物：氯貝丁酯 ? 合成 C H C l3C H3C O C H3N a O HC l O CC H3C H3C O O N aH C lC l O CC H3C H3C O O HC l O HC2H5O HH2S O4C l O CC H3C H3C O O C2H5吉非貝齊 ? 溶于堿性溶液。 C H 3H 3 C OC H 3C O O HH 3 C*合 成 H3CC H3O B rC H3C H ( C O O C2H5)2H3CC H3OH3COC2H5OO1 . N a O H / r u f l u x2 . H C lC H3H3C OC H3C O O H1 . C H3I2 . H C lC H3H3C OC H3C O O HH3C三、煙酸類 ? 煙酸是一種維生素 (維生素 B5或維生素 PP)，首次由尼古丁氧化而得到，煙酸及其代謝物煙酰胺都是防止糙皮病的重要輔助藥物。高血壓是腦卒中、心力衰竭、腎衰竭的主要危險(xiǎn)因素，與冠心病和糖尿病關(guān)系密切。部分病人的高血壓是腎臟或內(nèi)分泌疾病的癥狀之一，成為癥狀性高血壓。原發(fā)性高血壓病因一般不明，但合理通過應(yīng)用抗高血