【正文】 – 肌安松 – 1）化學名：內(nèi)消旋 3， 4雙（對二甲胺基苯基）己烷雙碘甲烷鹽 C HC 2 H 5N ( C H 3 ) 3C HNC 2 H 5( C H 3 ) 3 2 I肌肉松弛藥 – 2）特性及應用：本品經(jīng)靜脈給藥后能維持 3060分鐘的藥效，與氯琥珀膽堿相比，可連續(xù)給藥，大劑量會引起呼吸麻痹。屬去極化類肌肉松弛藥。 。 – 認為細胞膜上受體是以頭頭和尾尾方式排列的，(頭是陰離子部位，尾是受體的親脂部位。 – 另一些箭毒堿的擬似物中，兩個季胺氮原子的間距達 20A176。 ，相隔 10個碳原子。 ? 重癥肌無力者禁用。 ? 能較好地克服針麻、中藥麻醉腹部手術(shù)肌肉松弛不足的缺點。 – 漢肌松 OO C H 3O C H 3O C H 3NNC H 2OC H 2O C H 3C H 3C H 3C H 3C H 32 I肌肉松弛藥 – ① 化學名為碘化二甲基漢防己堿 。 ? 去極化肌松藥，不僅不被抗膽堿脂酶藥拮抗，反而加強其作用，因此不能用溴化新斯的明解毒。 – （ 2）去極化型肌松劑。 ? 二、根據(jù)肌松劑的作用機制可分為兩類： – （ 1）非去極化型肌松藥：直接與肌肉膜上的乙酰 肌肉松弛藥 – 膽堿受體結(jié)合，阻斷受體與乙酰膽堿的相互結(jié)合，使肌細胞膜上的去極化不能發(fā)生，肌肉不能收縮。 ? 一、肌肉松弛藥的作用機制： – 神經(jīng)肌肉興奮傳遞過程，涉及到兩種組織細胞的連接部分 神經(jīng)肌肉接頭，他是運動神經(jīng)纖維末梢與骨骼肌細胞的連接部分，是神經(jīng)向肌肉傳遞沖動的關(guān)鍵，也是肌肉松弛藥作用的部分。 ? 主要用于外科麻醉和硬膜外阻滯麻醉，可用于各科手術(shù)，包括骨科、婦科、泌尿科等下肢部及下肢手術(shù)；還可用于手術(shù)后或分娩后急性止痛。適用于硬膜外、壁叢阻滯和局部浸潤麻醉。 – B、特性： ? 本品結(jié)構(gòu)上有一手性碳原子，有兩種光學異構(gòu)體，他們的麻醉強度和毒性基本相同，臨床使用外消旋體。 – 利多卡因的毒性大小與所用藥液的濃度有關(guān)，增加濃度可相應增加毒性反應。 – 本品又為抗心律不齊藥，主要用于室性心動過速及頻發(fā)室性期前收縮，療效較普魯卡因胺顯著。 – 分為： ? 一類為苯甲酸及芳雜環(huán)甲酸的酰胺，如普魯卡因胺和鹽酸辛可卡因等。 C O C H 2 CC H 3C H 3N H C H 2 C H 2 C H 3OH C lC O C H 2 CC H 3C H 3N H C H 2 C HC H 3C H 3OH C l局部麻醉藥 – ⑥ 硫酸布他卡因 : – A、化學名：對氨基苯甲酸 3丁胺基丙脂硫酸鹽 – B、特性：化學穩(wěn)定性好，用于眼科黏膜麻醉劑。 ? 能阻斷神經(jīng)纖維的傳導。又名地卡因。小部分或與葡萄糖醛酸結(jié)合，或以原型由腎臟排除。 – 常酌加腎上腺素于鹽酸普魯卡因中，不僅可增強麻醉作用，延長作用時間并能降低毒性。 – B、特性： ? 優(yōu)點： – 毒性較小，本藥屬于短效酯類局麻藥，親脂性低，且無成癮性。 ? （ 4）局部麻醉藥的立體化學： ? 在局部麻醉藥中有不少藥物含有手性中心，也有些藥物是以光學異構(gòu)體。 – 藥物的親水性有利于在體內(nèi)穿透細胞和組織液，迅速運轉(zhuǎn)與分布。 ? 注意，從有機化學角度來看，烷基取代對于 pKa的影響取決于這個基團的大小、長度和疏水性。 局部麻醉藥 ? 親水部分在大多數(shù)臨床有效的藥物中是以仲胺基或叔胺基、季銨的形式或以氮雜環(huán)（如吡咯烷，哌啶，嗎啉）的形式存在的。 ? 烷基部分碳原子數(shù)目為 23個為好，即是 CH2CH2或 CH2CH2CH2。 ? 總之，中間鏈是由羰基部分與烷基部分共同組成。由于減少了生理條件下的配合陽離子，所以延長中間鏈 可以有效的減少局麻藥的強度 。因此局麻作用時間更長。 – 如：硫卡因的局麻作用（ O=C－ S）比普魯卡因（ O=CO）大兩倍。但是當取代基在苯甲酸酯基間位上時，只能影響藥物親脂性而不產(chǎn)生以上的效應。 反之，引入吸電子取代基則使麻醉作用 減弱。 – 局麻藥結(jié)構(gòu)與質(zhì)子化的配合陽離子共振式十分相似時，其與受體的親和力最高。 ? 親脂部分中的這些基團都高度親脂并在局麻藥與通道受體蛋白結(jié)合中發(fā)揮重要作用 。中間鏈是由兩個以上碳原子組成的酯類或酰胺類。 ? 局麻藥進入體內(nèi)后，在體液作用下形成離子態(tài)形式，并和分子態(tài)形式處于平衡狀態(tài)。 ? 藥物的親水性有利于在體內(nèi)穿透細胞和組織液，迅速轉(zhuǎn)運與分布。 – 質(zhì)子化的麻醉藥物分子和叔胺化合物到達它們的作用靶點是通過細胞外的親水途徑，此途徑只能在通道激活的狀態(tài)下存在。因此在反復去極化時常常獲得更大的階段抑制。 ? （ 3）與電壓敏感鈉通道的作用：鈉離子流的移動可以被局麻藥阻斷。 – 有很多假設(shè)來解釋局部麻醉藥如何調(diào)節(jié)鈉的通透性： ? （ 1）與磷脂和鈣的相互作用：鈣在膜上以結(jié)合狀態(tài)存在。 ? 局麻藥的作用機制也就是： 局部麻醉藥降低神經(jīng)細胞的興奮性，但不影響靜息電位。 ? （ 4）不應期：當一個沖動傳導后，軸突處于絕對不應期，即無論刺激多強，持續(xù)時間多長都不能使得膜激動。 ? （ 2）動作電位：是一種短暫的膜去極化過程，是由細 局部麻醉藥 ? 胞的激動引起電壓門控型鈉通道短暫開放，鈉離子內(nèi)流導致的。 – 神經(jīng)膜電生理： ? （ 1）靜息電位：大多數(shù)神經(jīng)膜的靜息電位在 70~90mv之間。醚鍵比酯基和酰胺基穩(wěn)定，可能是產(chǎn)生麻醉作用持久的原因。 局部麻醉藥 －（ 3）氨基酮類；（ 4）氨基醚類 ? 以電子等排體 CH2代替酯基中的 O則為酮基化合物。 – 甲哌卡因結(jié)構(gòu)中上氮原子上 取代基 R為甲基 ， pKa為 ，作用迅速，可持續(xù) 60min，且具有穿透力強，毒副作用小，不擴張血管等特點，適用于腹部、四肢和會陰部手術(shù)。由于對室性心律失常療效較好，也被用作抗心律失常藥。若用酰胺鍵來代替酯鍵，并將胺基和羰基的位置互換，使氮原子連接在芳環(huán)上，羰基為側(cè)鏈一部分，就構(gòu)成了酰胺類局部麻醉藥的基本結(jié)構(gòu)。 – D、羧酸酯中的氧原子若以其電子等排體 S置換，脂溶性增大，顯效快。 局部麻醉藥 －（ 1）對氨基苯甲酸酯類 ? 如布他卡因的作用比普魯卡因強 3倍，可用于浸潤麻醉和表面麻醉。 – B、苯環(huán)上氨基的氫以烴基取代，可以增強局麻作用。 ? 二、局麻作用： – 局部麻醉藥的結(jié)構(gòu)類型： ? （ 1）對氨基苯甲酸酯類 ? （ 2）酰胺類 ? （ 3）氨基酮類 ? （ 4）氨基醚類 ? （ 5）氨基甲酸酯類 局部麻醉藥 －（ 1）對氨基苯甲酸酯類 ? 在普魯卡因基礎(chǔ)上，取代開發(fā)的對氨基苯甲酸酯類化合物： – A、在其苯甲酸酯基的鄰位上，增加酯基周圍的空間位阻使酯基的水解減慢，并使局麻作用增強。若制成鹽酸鹽酸性太強，也不能應用。由此說明 莨菪烷的雙環(huán)結(jié)構(gòu)并非局部麻醉作用所必須 。 ? 從爪晆古柯樹葉中分離得到的生物堿托哌可卡因，氣分子結(jié)構(gòu)中只存在苯甲酸酯結(jié)構(gòu)，而不存在羧酸甲酯基，但同樣具有局部麻醉作用，由此進一步證實了 苯甲酸酯的局部麻醉作用 。但是，在使用過程中發(fā)現(xiàn)其具有成癮性及其他一些毒副反應性質(zhì)，如致變態(tài) 局部麻醉藥 （ local Anesthetics） – 反應性、組織刺激性及水溶液不穩(wěn)定性等，可卡因的臨床應用受到了限制。 ? 局部麻醉藥和全身麻醉藥的根本區(qū)別在于： – 局部麻醉藥與神經(jīng)膜上鈉離子通道的特定部位結(jié)合后，通過減少鈉離子穿過離子通道，影響膜電 局部麻醉藥 （ local Anesthetics） – 位，從而阻斷神經(jīng)沖動的傳導；而全身麻醉藥則是通過影響神經(jīng)膜的物理性狀，如膜的流體性質(zhì)、通透性能等，而發(fā)揮作用。臨床上用于誘導麻醉。約有 10％以原形隨尿排出體外。無鎮(zhèn)痛和肌肉松弛作用。 ? 尤其適用于小兒、燒傷及危重病例的麻醉。 ? 在體內(nèi)主要代謝產(chǎn)物為 N去甲氯胺酮，仍有活性作用。 ? 近年來，非巴比妥類靜脈麻醉藥有所進展： – （ 1）鹽酸氯胺酮： OOHC H 3 C H 2C H 3 C H 2 C H 2 C HC H 3NNS N aN H C H 3C lOH C l二、靜脈全麻藥 （ noninhalation anesthetics） – ① 化學名： 2鄰氯苯基 2甲胺基 環(huán)己酮鹽酸鹽； – ②作用機制： ? 其為 中樞興奮性氨基酸遞質(zhì) NMDA（ N甲基門冬氨酸）受體的特異性阻斷藥。常用于小手術(shù)。 – A、優(yōu)點 。 – ③合成： C F 3 C H B r C lC F 2 C l C F C l 2 Z n / C H 3 O H C F 2 C F C l H B r C F 2 B r C F H C lA l C l 3一、吸入全麻藥 （ inhalation anesthetics） – ④ 氟烷的代謝過程： FH C C HFC lB rC F3C O HB rC lH C lC F3C C lOH2OH C lC F3C O O HC F3CON H磷 脂 酰 乙 醇 胺N HOC F3C C H2C H2O HC CFFB rC l谷 胱 甘 肽H C C F2SC lB rH C C F2SC lB r谷 胱 甘 肽 C H2C H C O HN H C O C H3O一、吸入全麻藥 （ inhalation anesthetics） – （ 3）甲氧氟烷： – ① 化學名 : 2， 2二氯 1， 1二氟乙基甲醚 。 – 單獨使用適用于小手術(shù)，與其他麻藥合用適用于大和長時間手術(shù)。 – ②制備： C H 3 C H 2 O C H 2 C H 3一、吸入全麻藥 （ inhalation anesthetics） ? 將粗乙醚分別用水、亞硫酸氫鈉、高錳酸鉀（ 5％）、氫氧化鈉溶液及水洗滌，以除出酸性物、乙醛、還原性物及過氧化物等雜質(zhì)。 ? 第四級 : 延腦生命中樞 (呼吸 、 循環(huán)中樞 )受抑制 ,應立即減量或停藥 。 皮層下中樞至上而下 , 脊髓則由下而上受到抑制 。主要是皮層下中樞脫抑制 (興奮 )所致 。 ? 吸入性麻醉藥的麻醉作用強度與脂 /水分撇系數(shù)（ logP）之間呈非線性關(guān)系，總之，吸入性麻醉藥的作用強度與藥物的脂溶性成正比，但脂溶性也應有一定的限度。 – 在血液中溶解度較大的藥物，進入組織產(chǎn)生麻醉作用所需的時間較長，意味著藥物產(chǎn)生麻醉作用的誘導期也比較長。 – 可用 MAC來評價和衡量吸入性麻醉藥的強度 。因此麻醉作用的強弱一方面與所給藥的 一、吸入全麻藥 （ inhalation anesthetics） – 濃度有關(guān)，另一方面與藥物的理化性質(zhì)有關(guān)。 – （ 4）全麻藥的消除過程： ? 當給藥停止后，血液將組織中的藥物帶到肺并主要以