【正文】
– 肌安松 – 1)化學(xué)名:內(nèi)消旋 3, 4雙(對(duì)二甲胺基苯基)己烷雙碘甲烷鹽 C HC 2 H 5N ( C H 3 ) 3C HNC 2 H 5( C H 3 ) 3 2 I肌肉松弛藥 – 2)特性及應(yīng)用:本品經(jīng)靜脈給藥后能維持 3060分鐘的藥效,與氯琥珀膽堿相比,可連續(xù)給藥,大劑量會(huì)引起呼吸麻痹。屬去極化類(lèi)肌肉松弛藥。 。 – 認(rèn)為細(xì)胞膜上受體是以頭頭和尾尾方式排列的,(頭是陰離子部位,尾是受體的親脂部位。 – 另一些箭毒堿的擬似物中,兩個(gè)季胺氮原子的間距達(dá) 20A176。 ,相隔 10個(gè)碳原子。 ? 重癥肌無(wú)力者禁用。 ? 能較好地克服針麻、中藥麻醉腹部手術(shù)肌肉松弛不足的缺點(diǎn)。 – 漢肌松 OO C H 3O C H 3O C H 3NNC H 2OC H 2O C H 3C H 3C H 3C H 3C H 32 I肌肉松弛藥 – ① 化學(xué)名為碘化二甲基漢防己堿 。 ? 去極化肌松藥,不僅不被抗膽堿脂酶藥拮抗,反而加強(qiáng)其作用,因此不能用溴化新斯的明解毒。 – ( 2)去極化型肌松劑。 ? 二、根據(jù)肌松劑的作用機(jī)制可分為兩類(lèi): – ( 1)非去極化型肌松藥:直接與肌肉膜上的乙酰 肌肉松弛藥 – 膽堿受體結(jié)合,阻斷受體與乙酰膽堿的相互結(jié)合,使肌細(xì)胞膜上的去極化不能發(fā)生,肌肉不能收縮。 ? 一、肌肉松弛藥的作用機(jī)制: – 神經(jīng)肌肉興奮傳遞過(guò)程,涉及到兩種組織細(xì)胞的連接部分 神經(jīng)肌肉接頭,他是運(yùn)動(dòng)神經(jīng)纖維末梢與骨骼肌細(xì)胞的連接部分,是神經(jīng)向肌肉傳遞沖動(dòng)的關(guān)鍵,也是肌肉松弛藥作用的部分。 ? 主要用于外科麻醉和硬膜外阻滯麻醉,可用于各科手術(shù),包括骨科、婦科、泌尿科等下肢部及下肢手術(shù);還可用于手術(shù)后或分娩后急性止痛。適用于硬膜外、壁叢阻滯和局部浸潤(rùn)麻醉。 – B、特性: ? 本品結(jié)構(gòu)上有一手性碳原子,有兩種光學(xué)異構(gòu)體,他們的麻醉強(qiáng)度和毒性基本相同,臨床使用外消旋體。 – 利多卡因的毒性大小與所用藥液的濃度有關(guān),增加濃度可相應(yīng)增加毒性反應(yīng)。 – 本品又為抗心律不齊藥,主要用于室性心動(dòng)過(guò)速及頻發(fā)室性期前收縮,療效較普魯卡因胺顯著。 – 分為: ? 一類(lèi)為苯甲酸及芳雜環(huán)甲酸的酰胺,如普魯卡因胺和鹽酸辛可卡因等。 C O C H 2 CC H 3C H 3N H C H 2 C H 2 C H 3OH C lC O C H 2 CC H 3C H 3N H C H 2 C HC H 3C H 3OH C l局部麻醉藥 – ⑥ 硫酸布他卡因 : – A、化學(xué)名:對(duì)氨基苯甲酸 3丁胺基丙脂硫酸鹽 – B、特性:化學(xué)穩(wěn)定性好,用于眼科黏膜麻醉劑。 ? 能阻斷神經(jīng)纖維的傳導(dǎo)。又名地卡因。小部分或與葡萄糖醛酸結(jié)合,或以原型由腎臟排除。 – 常酌加腎上腺素于鹽酸普魯卡因中,不僅可增強(qiáng)麻醉作用,延長(zhǎng)作用時(shí)間并能降低毒性。 – B、特性: ? 優(yōu)點(diǎn): – 毒性較小,本藥屬于短效酯類(lèi)局麻藥,親脂性低,且無(wú)成癮性。 ? ( 4)局部麻醉藥的立體化學(xué): ? 在局部麻醉藥中有不少藥物含有手性中心,也有些藥物是以光學(xué)異構(gòu)體。 – 藥物的親水性有利于在體內(nèi)穿透細(xì)胞和組織液,迅速運(yùn)轉(zhuǎn)與分布。 ? 注意,從有機(jī)化學(xué)角度來(lái)看,烷基取代對(duì)于 pKa的影響取決于這個(gè)基團(tuán)的大小、長(zhǎng)度和疏水性。 局部麻醉藥 ? 親水部分在大多數(shù)臨床有效的藥物中是以仲胺基或叔胺基、季銨的形式或以氮雜環(huán)(如吡咯烷,哌啶,嗎啉)的形式存在的。 ? 烷基部分碳原子數(shù)目為 23個(gè)為好,即是 CH2CH2或 CH2CH2CH2。 ? 總之,中間鏈?zhǔn)怯婶驶糠峙c烷基部分共同組成。由于減少了生理?xiàng)l件下的配合陽(yáng)離子,所以延長(zhǎng)中間鏈 可以有效的減少局麻藥的強(qiáng)度 。因此局麻作用時(shí)間更長(zhǎng)。 – 如:硫卡因的局麻作用( O=C- S)比普魯卡因( O=CO)大兩倍。但是當(dāng)取代基在苯甲酸酯基間位上時(shí),只能影響藥物親脂性而不產(chǎn)生以上的效應(yīng)。 反之,引入吸電子取代基則使麻醉作用 減弱。 – 局麻藥結(jié)構(gòu)與質(zhì)子化的配合陽(yáng)離子共振式十分相似時(shí),其與受體的親和力最高。 ? 親脂部分中的這些基團(tuán)都高度親脂并在局麻藥與通道受體蛋白結(jié)合中發(fā)揮重要作用 。中間鏈?zhǔn)怯蓛蓚€(gè)以上碳原子組成的酯類(lèi)或酰胺類(lèi)。 ? 局麻藥進(jìn)入體內(nèi)后,在體液作用下形成離子態(tài)形式,并和分子態(tài)形式處于平衡狀態(tài)。 ? 藥物的親水性有利于在體內(nèi)穿透細(xì)胞和組織液,迅速轉(zhuǎn)運(yùn)與分布。 – 質(zhì)子化的麻醉藥物分子和叔胺化合物到達(dá)它們的作用靶點(diǎn)是通過(guò)細(xì)胞外的親水途徑,此途徑只能在通道激活的狀態(tài)下存在。因此在反復(fù)去極化時(shí)常常獲得更大的階段抑制。 ? ( 3)與電壓敏感鈉通道的作用:鈉離子流的移動(dòng)可以被局麻藥阻斷。 – 有很多假設(shè)來(lái)解釋局部麻醉藥如何調(diào)節(jié)鈉的通透性: ? ( 1)與磷脂和鈣的相互作用:鈣在膜上以結(jié)合狀態(tài)存在。 ? 局麻藥的作用機(jī)制也就是: 局部麻醉藥降低神經(jīng)細(xì)胞的興奮性,但不影響靜息電位。 ? ( 4)不應(yīng)期:當(dāng)一個(gè)沖動(dòng)傳導(dǎo)后,軸突處于絕對(duì)不應(yīng)期,即無(wú)論刺激多強(qiáng),持續(xù)時(shí)間多長(zhǎng)都不能使得膜激動(dòng)。 ? ( 2)動(dòng)作電位:是一種短暫的膜去極化過(guò)程,是由細(xì) 局部麻醉藥 ? 胞的激動(dòng)引起電壓門(mén)控型鈉通道短暫開(kāi)放,鈉離子內(nèi)流導(dǎo)致的。 – 神經(jīng)膜電生理: ? ( 1)靜息電位:大多數(shù)神經(jīng)膜的靜息電位在 70~90mv之間。醚鍵比酯基和酰胺基穩(wěn)定,可能是產(chǎn)生麻醉作用持久的原因。 局部麻醉藥 -( 3)氨基酮類(lèi);( 4)氨基醚類(lèi) ? 以電子等排體 CH2代替酯基中的 O則為酮基化合物。 – 甲哌卡因結(jié)構(gòu)中上氮原子上 取代基 R為甲基 , pKa為 ,作用迅速,可持續(xù) 60min,且具有穿透力強(qiáng),毒副作用小,不擴(kuò)張血管等特點(diǎn),適用于腹部、四肢和會(huì)陰部手術(shù)。由于對(duì)室性心律失常療效較好,也被用作抗心律失常藥。若用酰胺鍵來(lái)代替酯鍵,并將胺基和羰基的位置互換,使氮原子連接在芳環(huán)上,羰基為側(cè)鏈一部分,就構(gòu)成了酰胺類(lèi)局部麻醉藥的基本結(jié)構(gòu)。 – D、羧酸酯中的氧原子若以其電子等排體 S置換,脂溶性增大,顯效快。 局部麻醉藥 -( 1)對(duì)氨基苯甲酸酯類(lèi) ? 如布他卡因的作用比普魯卡因強(qiáng) 3倍,可用于浸潤(rùn)麻醉和表面麻醉。 – B、苯環(huán)上氨基的氫以烴基取代,可以增強(qiáng)局麻作用。 ? 二、局麻作用: – 局部麻醉藥的結(jié)構(gòu)類(lèi)型: ? ( 1)對(duì)氨基苯甲酸酯類(lèi) ? ( 2)酰胺類(lèi) ? ( 3)氨基酮類(lèi) ? ( 4)氨基醚類(lèi) ? ( 5)氨基甲酸酯類(lèi) 局部麻醉藥 -( 1)對(duì)氨基苯甲酸酯類(lèi) ? 在普魯卡因基礎(chǔ)上,取代開(kāi)發(fā)的對(duì)氨基苯甲酸酯類(lèi)化合物: – A、在其苯甲酸酯基的鄰位上,增加酯基周?chē)目臻g位阻使酯基的水解減慢,并使局麻作用增強(qiáng)。若制成鹽酸鹽酸性太強(qiáng),也不能應(yīng)用。由此說(shuō)明 莨菪烷的雙環(huán)結(jié)構(gòu)并非局部麻醉作用所必須 。 ? 從爪晆古柯樹(shù)葉中分離得到的生物堿托哌可卡因,氣分子結(jié)構(gòu)中只存在苯甲酸酯結(jié)構(gòu),而不存在羧酸甲酯基,但同樣具有局部麻醉作用,由此進(jìn)一步證實(shí)了 苯甲酸酯的局部麻醉作用 。但是,在使用過(guò)程中發(fā)現(xiàn)其具有成癮性及其他一些毒副反應(yīng)性質(zhì),如致變態(tài) 局部麻醉藥 ( local Anesthetics) – 反應(yīng)性、組織刺激性及水溶液不穩(wěn)定性等,可卡因的臨床應(yīng)用受到了限制。 ? 局部麻醉藥和全身麻醉藥的根本區(qū)別在于: – 局部麻醉藥與神經(jīng)膜上鈉離子通道的特定部位結(jié)合后,通過(guò)減少鈉離子穿過(guò)離子通道,影響膜電 局部麻醉藥 ( local Anesthetics) – 位,從而阻斷神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo);而全身麻醉藥則是通過(guò)影響神經(jīng)膜的物理性狀,如膜的流體性質(zhì)、通透性能等,而發(fā)揮作用。臨床上用于誘導(dǎo)麻醉。約有 10%以原形隨尿排出體外。無(wú)鎮(zhèn)痛和肌肉松弛作用。 ? 尤其適用于小兒、燒傷及危重病例的麻醉。 ? 在體內(nèi)主要代謝產(chǎn)物為 N去甲氯胺酮,仍有活性作用。 ? 近年來(lái),非巴比妥類(lèi)靜脈麻醉藥有所進(jìn)展: – ( 1)鹽酸氯胺酮: OOHC H 3 C H 2C H 3 C H 2 C H 2 C HC H 3NNS N aN H C H 3C lOH C l二、靜脈全麻藥 ( noninhalation anesthetics) – ① 化學(xué)名: 2鄰氯苯基 2甲胺基 環(huán)己酮鹽酸鹽; – ②作用機(jī)制: ? 其為 中樞興奮性氨基酸遞質(zhì) NMDA( N甲基門(mén)冬氨酸)受體的特異性阻斷藥。常用于小手術(shù)。 – A、優(yōu)點(diǎn) 。 – ③合成: C F 3 C H B r C lC F 2 C l C F C l 2 Z n / C H 3 O H C F 2 C F C l H B r C F 2 B r C F H C lA l C l 3一、吸入全麻藥 ( inhalation anesthetics) – ④ 氟烷的代謝過(guò)程: FH C C HFC lB rC F3C O HB rC lH C lC F3C C lOH2OH C lC F3C O O HC F3CON H磷 脂 酰 乙 醇 胺N HOC F3C C H2C H2O HC CFFB rC l谷 胱 甘 肽H C C F2SC lB rH C C F2SC lB r谷 胱 甘 肽 C H2C H C O HN H C O C H3O一、吸入全麻藥 ( inhalation anesthetics) – ( 3)甲氧氟烷: – ① 化學(xué)名 : 2, 2二氯 1, 1二氟乙基甲醚 。 – 單獨(dú)使用適用于小手術(shù),與其他麻藥合用適用于大和長(zhǎng)時(shí)間手術(shù)。 – ②制備: C H 3 C H 2 O C H 2 C H 3一、吸入全麻藥 ( inhalation anesthetics) ? 將粗乙醚分別用水、亞硫酸氫鈉、高錳酸鉀( 5%)、氫氧化鈉溶液及水洗滌,以除出酸性物、乙醛、還原性物及過(guò)氧化物等雜質(zhì)。 ? 第四級(jí) : 延腦生命中樞 (呼吸 、 循環(huán)中樞 )受抑制 ,應(yīng)立即減量或停藥 。 皮層下中樞至上而下 , 脊髓則由下而上受到抑制 。主要是皮層下中樞脫抑制 (興奮 )所致 。 ? 吸入性麻醉藥的麻醉作用強(qiáng)度與脂 /水分撇系數(shù)( logP)之間呈非線性關(guān)系,總之,吸入性麻醉藥的作用強(qiáng)度與藥物的脂溶性成正比,但脂溶性也應(yīng)有一定的限度。 – 在血液中溶解度較大的藥物,進(jìn)入組織產(chǎn)生麻醉作用所需的時(shí)間較長(zhǎng),意味著藥物產(chǎn)生麻醉作用的誘導(dǎo)期也比較長(zhǎng)。 – 可用 MAC來(lái)評(píng)價(jià)和衡量吸入性麻醉藥的強(qiáng)度 。因此麻醉作用的強(qiáng)弱一方面與所給藥的 一、吸入全麻藥 ( inhalation anesthetics) – 濃度有關(guān),另一方面與藥物的理化性質(zhì)有關(guān)。 – ( 4)全麻藥的消除過(guò)程: ? 當(dāng)給藥停止后,血液將組織中的藥物帶到肺并主要以