【正文】 對(duì)肌無力、腎功能障礙的老人禁用。 – 不經(jīng)過代謝，直接由尿排出的琥珀膽堿原形一般少于 2％。 – 3）合成方法 C H 2 C O O C H 2 C H 2 N ( C H 3 ) 3C H 2 C O O C H 2 C H 2 N ( C H 3 ) 32 C l 2 H2 OC H 2 C O O HC H 2 C O O HP C l 5C H 2 C O C lC H 2 C O C lH O C H 2 C H 2 N ( C H 3 ) 3 C l肌肉松弛藥 – 4）藥物代謝： – 在血液中迅速地被膽堿脂酶水解， 1分鐘內(nèi)可水解血液內(nèi)總量的 90％，這樣臨床使用的琥珀膽堿僅有少量能到達(dá)神經(jīng)肌肉接頭。 ? 四、合成肌肉松弛藥 – 氯琥珀膽堿 – 1）化學(xué)名：琥珀酸二甲胺基乙脂雙氯甲烷鹽 – 2）特性與應(yīng)用： C H 2 C O O C H 2 C H 2 N ( C H 3 ) 3C H 2 C O O C H 2 C H 2 N ( C H 3 ) 32 C l 2 H 2 O肌肉松弛藥 – 由于碘化十甲季胺鹽的作用時(shí)間長(zhǎng)，臨床不易控制，故將其分子中雙季胺氮原子之間的兩個(gè)碳原子更換成易被膽堿酶水解的脂基， 1分鐘可水解血液含量中的 90%，這樣在體內(nèi)停留時(shí)間短，臨床易于控制，其毒性和副作用也減小。已芴溴銨的兩個(gè) N原子間僅隔 6個(gè)碳原子，它們也具有較好的肌松作用。 ，如法扎溴銨僅為 A176。 )如下圖（ 16碳和 10碳季胺鹽與細(xì)胞膜上受體作用），從圖可知，季胺鹽是關(guān)鍵基團(tuán)，脂基并不重要。認(rèn)為受體有 陰離子部位和親脂部位 ， 當(dāng)和乙酰膽堿相互作用時(shí)，乙酰膽堿的陽(yáng)離子與受體的陰離子作用，而酯基作用于受體的親脂點(diǎn)上。 ，間距 16個(gè)碳原子。 左右，同樣具有活性。研究發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)如下化合物中，有些化合物的作用比氯筒箭毒堿還強(qiáng)，十甲季胺是最強(qiáng)的，如果碳鏈增長(zhǎng)或縮短，則作用減弱。氯筒箭毒堿中兩個(gè)季胺氮原子的間距是 176。 – 生物堿類肌肉松弛藥的構(gòu)效關(guān)系 肌肉松弛藥 – 由于生物堿類肌肉松弛藥有抑制呼吸、麻痹心臟等副作用，又有植物資源限制。 ? 缺點(diǎn)：隨著用量增加，可出現(xiàn)明顯的呼吸抑制，甚至呼吸停止，應(yīng)加以注意。故能較好地配合中藥麻醉和針刺麻醉。 ? 為非去極化型肌松藥，具有明顯的肌松作用。 – ② 特性： ? 比旋光度 +180176。 – 缺點(diǎn)： ? 但有麻痹呼吸肌的危險(xiǎn)。 ? 三、生物堿類肌松藥 – 氯筒箭毒堿 OC H2NC H3HO H C H2NOHC H3C H3O HO C H3C H3C H3O2 C l 5 H 2 O肌肉松弛藥 – ① 發(fā)展史： ? 箭毒是從南美洲產(chǎn)防已科植物 Chondrodendron tomentosum中提取的有效成分，有骨骼肌松作用； ? 1935年成功分離箭毒的有效成份是右旋氯筒箭毒堿； ? 1945年用于臨床但有麻痹呼吸肌的危險(xiǎn)。 肌肉松弛藥 ? 如氯琥珀膽堿，溴已氨膽堿等。這類藥物的作用與乙酰膽堿類似，與肌細(xì)胞膜上的受體結(jié)合，使肌細(xì)胞膜產(chǎn)生去極化。 ? 非去極化肌松藥可為抗膽堿脂酶藥拮抗。這類藥物是與乙酰膽堿競(jìng)爭(zhēng)膜上的受體，又稱競(jìng)爭(zhēng)型肌肉松弛藥。當(dāng)乙酰膽堿被膽堿脂酶水解失去活性，肌細(xì)胞膜立即恢復(fù)到原來的極化態(tài)，稱為復(fù)極化。 肌肉松弛藥 – 神經(jīng)纖維與肌肉細(xì)胞之間興奮的傳遞，除經(jīng)歷了由于細(xì)胞膜內(nèi)外 Na+、 K+的流動(dòng)造成細(xì)胞內(nèi)極化與去極化的交替外，乙酰膽堿也參與了作用，當(dāng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)興奮時(shí)，神經(jīng)肌肉接頭處釋放出成簇的乙酰膽堿分子，他們以其帶陽(yáng)電的季銨基與肌肉細(xì)胞膜上荷陰電的受體結(jié)合，并暫時(shí)改變肌細(xì)胞膜的半透性，隨著細(xì)胞膜內(nèi)、外離子濃度的改變發(fā)生去極化，產(chǎn)生動(dòng)作電位。 肌肉松弛藥 ? 肌肉松弛藥又稱骨骼肌松弛藥，作用在神經(jīng)肌肉頭處，可使骨骼肌完全松弛，手術(shù)前注射適量的肌松藥可減少全麻藥用量，可使病人在較淺的全身麻醉狀態(tài)下達(dá)到肌肉松弛和進(jìn)行手術(shù)，避免深度麻醉對(duì)病人引起不良后果，故他是臨床麻醉藥的重要輔助用藥。 – 缺點(diǎn)：對(duì)坐骨神經(jīng)阻斷和浸潤(rùn)麻醉的作用時(shí)間比消旋體和 R異構(gòu)體長(zhǎng)；其毒性尤其是心臟毒性比布比卡因低。 – B、特性： 是一類新型的長(zhǎng)效局部麻醉藥，由于結(jié)構(gòu)中哌啶甲酰胺的存在而具有一個(gè)手性碳原子，臨床上用其 S－構(gòu)型的左旋對(duì)映體。 ? 它對(duì)子宮和胎盤血流幾乎無影響，故適用于產(chǎn)科手術(shù)麻醉。 C H 3C H 3N H CONH C H 3C l局部麻醉藥 ? 刺激性小，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，可用在多種手術(shù)中作表面、浸潤(rùn)及傳導(dǎo)麻醉劑。 ? 麻醉作用是普魯卡因的 。 – D、合成方法： C H3C H3N H C O C H2C ( C2H5)2H C l H 2 OC H3C H3H2S O4H N O3C H3C H3N O2F e / H C lC H3C H3N H2C l C H2C O C lC H3C H3N H C H2C O C lH N ( C2H5)2C H3C H3N H C H2C O N ( C2H5)2C H3C O C H3H C l局部麻醉藥 –② 甲哌卡因： – A、化學(xué)名： N（ 2,6二甲基苯） 1甲基 2哌啶甲酰鹽酸鹽，又名卡波卡因。 局部麻醉藥 – C、代謝：利多卡因進(jìn)入體內(nèi)約 72％在肝臟被肝微粒體酶水解失活，但代謝較慢。 ? 缺點(diǎn)： – 此藥反復(fù)使用后可產(chǎn)生快速耐受性。 – 無蓄積作用，可反復(fù)使用。 – 可用于多種形式的局部麻醉，有全能麻醉藥之稱，主要用于傳導(dǎo)麻醉和硬膜外麻醉。 ? 另一類為酰苯胺類，如鹽酸利多卡因、鹽酸丙胺卡因、鹽酸丁哌卡因等。 – ⑨鹽酸奧布卡因： – A、化學(xué)名：間丁氧基，對(duì)氨基苯甲酸 2乙胺乙脂鹽酸鹽 – B、特性：用于眼科麻醉 OH C lC H 3 C H 2 C H 2 O C O C H 2 C H 2 NC 2 H 5C 2 H 5N H 2OH C lC O C H 2 C H 2 NC 2 H 5C 2 H 5H 2 NOC H 3 ( C H 2 ) 3局部麻醉藥 – （ 2）酰胺類局麻藥： – 酰胺類在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與酯類為同型化合物，較酯難水解，麻醉作用持久。 – ⑦鹽酸氯普魯卡因 – A、化學(xué)名：鄰氯 對(duì)氨基苯甲酸 2乙胺基乙脂鹽酸鹽 – B、特性：麻醉強(qiáng)度為普魯卡因的兩倍，作用快、時(shí)間長(zhǎng)、毒性低。 – ⑤ 鹽酸異布卡因： – A、化學(xué)名：苯甲酸 2， 2二甲基 2異丁胺基乙脂鹽酸鹽 – B、特性：比普魯卡因毒性大，作用時(shí)間短，用于牙科浸潤(rùn)和阻斷麻醉。本藥也可用于傳導(dǎo)麻醉、腰麻和硬膜外麻醉，因毒性大，一般不用于浸潤(rùn)麻醉。 ? 本藥作用迅速， 1～ 3min顯效，作用維持為 2～ 3h。 – B、特性： OH C lC O C H 2 C H 2 NC 2 H 5C 2 H 5H 2 NO C H 2 C H 2 C H 3OC 4 H 9 H N C O C H 2 C H 2 N C H3C H 3局部麻醉藥 ? 本品的麻醉作用比普魯卡因約強(qiáng) 1015倍，但毒性也大，大約 10～ 12倍。 – ③鹽酸丁卡因： – A、化學(xué)名：對(duì)丁胺基苯甲酸 2二甲氨基乙酯鹽酸鹽。 ? 其他脂類麻藥的代謝過程與之類似。二乙胺基乙醇有微弱的局麻效能，大部分再經(jīng)氧化、脫羥、脫氨后隨尿排出。 CH 2 NOO C H 2 C H 2 N C2 H 5C 2 H 5H C l局部麻醉藥 – C、代謝： ? 人體組織和血漿中酯酶能很快水解普魯卡因，肝細(xì)胞微粒體內(nèi)的酯酶更多。 – 由于普魯卡因有擴(kuò)張小血管作用，故吸收快，麻醉時(shí)間短。對(duì)粘膜的穿透力弱。 – ①鹽酸普魯卡因 局部麻醉藥 – A、化學(xué)名：對(duì)氨基苯甲酸 β 二乙胺基乙脂鹽酸鹽，又名奴佛卡因。其立體化學(xué)因素在其毒性和藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)上起著重要作用： – 如羅哌卡因是以 S()異構(gòu)體上市的；而布比卡因 R(+)異構(gòu)體市引起心血管副作用（毒性）作用的重要原因。 為了增加局麻藥的溶解度和增加他們的穩(wěn)定性，多制成鹽類（如鹽酸或硫酸鹽） 。 局部麻醉藥 – 藥物的脂溶性有利于通過各種生物膜，達(dá)到疏水性的神經(jīng)纖維。 ? 局部麻藥的親脂部分與親水部分的相對(duì)比重與其油 /水分配系數(shù)相一致，這與藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和分布有關(guān)。 一般認(rèn)為，局麻藥脂溶性越高， pKa越低，其起效時(shí)間越短，毒性也越低。其中以哌啶的作用最強(qiáng)。伯胺基由于不穩(wěn)定，刺激性強(qiáng)，故不適用。 ? （ 3）親水部分： ? 大多數(shù)臨床有效的局麻藥都含有季銨結(jié)構(gòu)，它很容易與無機(jī)酸形成水溶性的鹽，因此該部分通常被認(rèn)為分子中的親水部分。其中， 當(dāng)烷基部分為 CH2CH2時(shí)，麻醉作用最強(qiáng)。 ? 但其麻醉作用強(qiáng)度順序?yàn)椋毫虼?酯 酮 酰胺，如硫卡因的局麻作用比普魯卡因強(qiáng) 2倍，而普魯卡因胺的局麻作用僅為普魯卡因的 1/100。羰基部分與麻醉藥持效時(shí)間及作用強(qiáng)度有關(guān)。延長(zhǎng)一個(gè)化合物的作用時(shí)間常常也會(huì)增加其全身毒性。 – 酯基的 氧原子與氨基之間的烴基碳鏈增長(zhǎng)時(shí)，作用增強(qiáng) ，但 毒性也隨之增加 ，一般以 23個(gè)碳原子的直鏈較好。 – 對(duì)利多卡因類 (氨基酰胺 )藥物來說， 延長(zhǎng)一到二或三個(gè)碳的烷基鏈 可以使末端季銨基團(tuán)的 pKa增加，分別從 或 。 ? 因?yàn)?，作用的持續(xù)時(shí)間主要與其水解的難易程度有關(guān)，發(fā)生水解反應(yīng)越難，代謝越慢，作用時(shí)間越長(zhǎng)。一般來說，氨基酰胺較氨基酯類對(duì)于代謝失活的抵抗性更強(qiáng)。而普魯卡因胺（ O=CNH）的局麻作用仍為普魯卡因的百分之一 。 ? 在同一個(gè)化合物中引入不同電子等排體時(shí)，麻醉作用依下列順序降低。 局部麻醉藥 ? （ 2）中間鏈：其通常含有一個(gè)到三個(gè)碳原子長(zhǎng)度的亞烷基，通過幾個(gè)可能的有機(jī)官能團(tuán)與芳香環(huán)連接。 ? 當(dāng)苯環(huán)對(duì)位以烷氧基取代時(shí)，局麻作用隨烷基的分子量增大而增大。 ? 對(duì)氨基苯甲酸酯類的苯環(huán)的鄰位上若再有其他取代基如氯、氨基、烷氧基時(shí)，由于位阻作用而延緩了酯的水解，因此，活性增強(qiáng)，作用時(shí)間延長(zhǎng)。這個(gè)官能團(tuán)的加入只是增加（烷氧基）或減少（氨基）了分子的親脂性（如奧布卡因和丙美卡因）。因此任何可以通過共振或誘導(dǎo)方式增加共振式的芳香取代化合物都將是作用更強(qiáng)的局麻藥。這些基團(tuán)包括氨基（普魯卡因、氯普魯卡因），烷基胺（丁卡因），或烷氧基（愛爾卡因）等，它們都能通過共振和誘導(dǎo)作用增強(qiáng)芳香環(huán)的電子密度，因此比沒有取代基的類似物麻醉作用增強(qiáng)。對(duì)于分子中的這部分進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾可使其理化性質(zhì)發(fā)生明顯的改變，從而影響了局麻藥的性質(zhì)。親脂部分為芳基或芳雜環(huán)取代物（如 2,6二甲苯酚基團(tuán)）。 ? 根據(jù)中間鏈的結(jié)構(gòu)，將局麻藥分為兩類：