【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 0年秋，第一臺(tái)以物料檢測(cè)為目標(biāo)的生物反應(yīng)器 FUSSOL（ A）樣機(jī)試制成功后，申請(qǐng)國(guó)家專利。此舉推動(dòng)了我國(guó)發(fā)酵行業(yè)的全面改造，縮短了國(guó)際差距。項(xiàng)目榮獲 2020 年上海市科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)?？萍汲晒言谌珖?guó) 30 多家企業(yè)推廣，經(jīng)濟(jì)效益與社會(huì)效益數(shù)以億元計(jì)。 三、 前沿的技術(shù)支持 華東理工大學(xué)國(guó)家生化工程技術(shù)研究中心 (上海 )所進(jìn)行的基于過(guò)程參數(shù)相關(guān)的發(fā)酵過(guò)程優(yōu)化與放大技術(shù)及其生物反應(yīng)器裝置研究獲得了 2020 年上 海市科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)。 項(xiàng)目成果屬生物工程學(xué)科技術(shù)領(lǐng)域，以微生物發(fā)展發(fā)酵過(guò)程優(yōu)化與放大研究為主要內(nèi)容，涉及細(xì)胞代謝、發(fā)酵工藝、生物反應(yīng)器、傳感器及計(jì)算機(jī)軟硬件等技術(shù)領(lǐng)域，包括生物技術(shù)、化學(xué)工程、控制工程、信息工程等學(xué)科知識(shí)。 本項(xiàng)目回顧總結(jié)了長(zhǎng)期 以 來(lái)發(fā)酵過(guò)程優(yōu)化與放大所依據(jù)的基本思想和方法后，認(rèn)為目前發(fā)酵過(guò)程研究 均 采用以宏觀動(dòng)力為基礎(chǔ)的最佳工藝控制點(diǎn)為依據(jù)的表態(tài)操作方法，實(shí)質(zhì)上是化學(xué)工程動(dòng)力學(xué)概念在發(fā)酵工程上的延伸，往往忽視細(xì)胞代謝流的存在。 因此 提出了以細(xì)胞代謝流的分析與控制為核心的生物反應(yīng)工程學(xué)的觀點(diǎn)。 通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究 ， 形成了基于參數(shù)相關(guān)的發(fā)酵過(guò)程多水平問(wèn)題研究的優(yōu)化技術(shù)和發(fā)酵過(guò)程多參數(shù)調(diào)整的放大技術(shù)。隨著過(guò)程傳感 技 術(shù)和計(jì)算機(jī)技術(shù)的發(fā)展，設(shè)計(jì) 了 一種定型為 FUS501（ A）的新概念生物反應(yīng)器：以物料流檢測(cè)為目標(biāo)，配置了溫度、攪拌轉(zhuǎn)速、消泡、 pH、溶解氧 DO、發(fā)酵液真實(shí)體積、高精度補(bǔ)料量測(cè)量、尾氣 C02和 02等具有十四個(gè)以上在線參數(shù)檢測(cè)或控制；設(shè)計(jì)研制了計(jì)算機(jī)控制系統(tǒng)與數(shù)據(jù)處理軟件包，由此可進(jìn)一步精確得到發(fā)酵過(guò)程優(yōu)化與放大所必需的表征各種代謝流特征或工程師特征的間接參數(shù)，并實(shí)現(xiàn)了遠(yuǎn)程在線數(shù)據(jù)通訊，為 過(guò)程的遠(yuǎn)程診 斷，發(fā)揮領(lǐng)域?qū)＜易饔锰峁┲螚l件。本技術(shù)成功地應(yīng)用在青霉素、紅霉素、金霉素、肌苷、鳥(niǎo)苷發(fā)酵和 Pichia 酵母表達(dá)系統(tǒng)的基因工程人血清白蛋白（ rhSA）、瘧疾疫苗等高密度表達(dá)培養(yǎng)，取得了大幅度提高發(fā)酵水平的效果，并直接放大到幾百升到 100m3以上生產(chǎn)規(guī)模發(fā)酵罐。僅 2020 年至 2020 年的第一季度，上述成果的推廣使新增 企業(yè) 利潤(rùn) 2159 萬(wàn)元，新增創(chuàng)匯 883 萬(wàn)美元。 本項(xiàng)目成果提出的理論和工程化技術(shù)推動(dòng)了我國(guó)包括生物醫(yī)藥工業(yè)在內(nèi)的發(fā)酵行業(yè)現(xiàn)代化技術(shù)改造，縮短了這 一 領(lǐng)域內(nèi)我國(guó)與國(guó)際的差距。無(wú)論是傳統(tǒng)生物技術(shù)發(fā) 酵 產(chǎn) 品的技術(shù)改造或基因工程現(xiàn)代生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化的推進(jìn)，具有很大的需求量，社會(huì)經(jīng)濟(jì)效益巨大。 本項(xiàng)目的有關(guān)裝備技術(shù)成果，為改變我國(guó)生物反應(yīng)器的落后狀態(tài)，形成具有我國(guó)自主產(chǎn)權(quán)的商品化生物的反應(yīng)器的支撐產(chǎn)業(yè)起了重要作用。 項(xiàng)目的創(chuàng)新與發(fā)明點(diǎn)： 提出了以細(xì)胞代謝流分析與控制為核心的發(fā)酵工程學(xué)的觀點(diǎn)，必須高度重視細(xì)胞代謝流分布變化的有關(guān)現(xiàn)象特征的獲得。 將生物反應(yīng)器的物料流與細(xì)胞代謝流研究結(jié)合起來(lái)，通過(guò)反應(yīng)器的檢測(cè)參數(shù)及相關(guān)特性研究，實(shí)時(shí)地反映生物反應(yīng)器中基因、細(xì)胞和工程三個(gè)水平的變化，進(jìn)而提出基于參數(shù)相關(guān) 的發(fā)酵過(guò)程多水平問(wèn)題研究的優(yōu)化技術(shù)和多參數(shù)調(diào)整的放大技術(shù)。 以物料流檢測(cè)為目標(biāo)的生物反應(yīng)器傳感技術(shù)設(shè)計(jì)及其反應(yīng)器裝置技術(shù)。 適應(yīng)多種生物反應(yīng)器及各種發(fā)酵產(chǎn)品特點(diǎn)，融合多種過(guò)程理論和控制理論，便于發(fā)酵過(guò)程工藝分析和優(yōu)化操作的軟件包。 發(fā)酵過(guò)程在線數(shù)據(jù)的遠(yuǎn)程通訊與異地診斷。 采用本裝置與研究技術(shù)后所得到的不同產(chǎn)品對(duì)象的創(chuàng)新性認(rèn)識(shí)和由此形成的生產(chǎn)工藝。 本項(xiàng)目與國(guó)外其他同類技術(shù)的比較： 本項(xiàng)目的核心問(wèn)題是有關(guān)生物反應(yīng)器在細(xì)胞代謝物質(zhì)流的認(rèn)識(shí)和研究，這些認(rèn)識(shí)是在大量的實(shí)踐后總結(jié)提高后提出 的，其中微生物代謝調(diào)控與代謝工程研究為加深這一問(wèn)題的認(rèn)識(shí)起了重要作用。有關(guān)生物細(xì)胞代謝調(diào)控學(xué)和代謝工程是一個(gè)重要的學(xué)科發(fā)展研究領(lǐng)域，研究?jī)?nèi)容和文獻(xiàn)大量報(bào)導(dǎo)，但是一到發(fā)酵罐實(shí)際操作時(shí)，由于發(fā)酵過(guò)程酶學(xué)研究的困難，以及過(guò)程數(shù)據(jù)采集和處理的困難，就無(wú)法實(shí)現(xiàn)。特別是在線實(shí)時(shí)檢測(cè)這種代謝流的變化時(shí)，困難就更大。本項(xiàng)目從化學(xué)工程學(xué)的觀點(diǎn)，提出細(xì)胞代謝物質(zhì)流與反應(yīng)器物質(zhì)海參的物料平衡原理，反映在檢測(cè)參數(shù)的相關(guān)性，從而實(shí)現(xiàn)了上述在線實(shí)進(jìn)檢測(cè)的目的。 本項(xiàng)目的另一個(gè)核心問(wèn)題是強(qiáng)調(diào)細(xì)胞代謝物流分布變化的有關(guān)現(xiàn)象特重的獲得，在 生物反應(yīng)器中測(cè)定和研究細(xì)胞代謝物質(zhì)京戲的變 化不等同于代謝控或代謝工程研究，它強(qiáng)調(diào)的是生物反應(yīng)器中細(xì)胞代謝流的存在。由于研究條件的限制，這些現(xiàn)象特征也許與已經(jīng)掌握的代謝調(diào)控知識(shí)關(guān)聯(lián)不大，更無(wú)法立即從胞內(nèi)分子基因水平的住處流中得到認(rèn)識(shí)，但是只要反映的客觀存在的事實(shí)，即使是表觀的現(xiàn)象總結(jié)，也會(huì)取得實(shí)際結(jié)果。相信隨著生物核技術(shù)的深入發(fā)展，特別是代謝調(diào)控和代謝的深入認(rèn)識(shí)，這種結(jié)果將會(huì)越來(lái)越明顯。 由此可見(jiàn)，本項(xiàng)目研制的用于過(guò)程數(shù)據(jù)優(yōu)化與放大的生物反應(yīng)器裝置，與現(xiàn)有國(guó)外同類產(chǎn)品的性能相比，最大差別是設(shè)計(jì)原理與概念上的 創(chuàng)新。在國(guó)外同類產(chǎn)品或研究裝置上有時(shí)也有尾氣 C0 02 的測(cè)量、全罐稱重技術(shù)、熱質(zhì)量流量測(cè)量等。但由于缺乏本項(xiàng)目提出的概念，因而在傳感器系統(tǒng)配置、精度與漂移要求、以及應(yīng)用軟件設(shè)計(jì)上都缺乏協(xié)調(diào)性和整體目標(biāo)。 此外，從實(shí)際使用效果來(lái)看，不同發(fā)酵產(chǎn)品經(jīng)采用本裝置使用研究后，不同程度上發(fā)現(xiàn)了長(zhǎng)期以來(lái) 沒(méi) 有發(fā)現(xiàn)的生理系列化現(xiàn)象，以及由于反應(yīng)器結(jié)構(gòu)或操作原因造成的傳遞混和特性變化，由此而產(chǎn)生的對(duì)菌體生產(chǎn)的影響。 本項(xiàng)目技術(shù)在發(fā)展過(guò)程中得到了上海市科委的大力支持，使此技術(shù)不斷成熟、推廣，為使我國(guó)發(fā)酵行業(yè)縮短與國(guó)際的差距 做出了貢獻(xiàn)。 華東理工大學(xué)國(guó)家生化工程技術(shù)研究中心的 工藝研究主要成績(jī) : 發(fā)酵產(chǎn)品 國(guó)際水平 原水平 提高后水平 放大規(guī)模㎡ 水平 青霉素 萬(wàn) u/ml u/m u/ml 3M179。放大到 120M179。 國(guó)內(nèi)領(lǐng)先 紅霉素 80001 萬(wàn) u/m 5000 u/ml 8400u/ml 15L 放大到 50 M179。 國(guó)際領(lǐng)先 飼料金 萬(wàn) u/ml 萬(wàn) u/ml 萬(wàn) u/ml 50L 放大到 120M179。 霉素 (110小時(shí) ) (110小時(shí) ) (110小時(shí) ) 國(guó)內(nèi)領(lǐng)先 鳥(niǎo)苷 50g/L 16g/L 32g/L 60L 放大到 100 M179。 產(chǎn)率達(dá) (100小時(shí) ) (50小時(shí) ) (50小時(shí) ) 國(guó)際先進(jìn) 肌苷 90 g/L 25 g/L 35 g/L 50L 放大到 50 M179。 (90小時(shí) ) (50小時(shí) ) (50小時(shí) ) 國(guó)內(nèi)領(lǐng)先 基因工程 710 g/L 700mg/L 7 g/L 50L 放大到 500L 國(guó)內(nèi)領(lǐng)先 白蛋白 基因工程 70mg/L 瘧疾疫苗 國(guó)家生化工程技術(shù)研究中心（上海） 主要技術(shù)人員名單 姓名 性別 職稱 專業(yè)特長(zhǎng) 所在部門(mén)職務(wù) 張嗣良 男 教授、博士生導(dǎo)師 生物化學(xué)工程、生物過(guò)程的檢測(cè)與控制、發(fā)酵過(guò)程優(yōu)化與放大 中心主任 莊英萍 女 碩士、碩士生導(dǎo)師 生物化學(xué)工程、發(fā)酵過(guò)程優(yōu)化與放大 中心副主任 儲(chǔ)炬 女 博士、博士生導(dǎo)師 生物化學(xué)工程、發(fā)酵過(guò)程優(yōu)化與放大 中心副主任 王寶根 男 高級(jí)工程師 生物化學(xué)工程 市場(chǎng)部部長(zhǎng) 王公先 男 高級(jí)工程師 發(fā)酵裝備技術(shù) 生產(chǎn)部部長(zhǎng) 張恂 男 高級(jí)工程師 自動(dòng)控制、電子 總工程師 張明 男 高級(jí)工程師 生物化學(xué)工程 唐寅 女 副教授 過(guò)程裝備設(shè)計(jì)、發(fā)酵工藝整體設(shè)計(jì) 設(shè)計(jì)部技術(shù)負(fù)責(zé) 吳炎 男 副教授 發(fā)酵設(shè) 備機(jī)械設(shè)計(jì) 郭美錦 男 博士、助理研究員 生物化學(xué)工程、發(fā)酵過(guò)程優(yōu)化與放大 產(chǎn)業(yè)化實(shí)驗(yàn)室主任 航海峰 男 博士、助理研究員 生物化學(xué)工程、計(jì)算機(jī)軟件編程 黃明志 男 碩士 生物化學(xué)工程、計(jì)算機(jī)軟件編程 樊滔 男 碩士 生物化學(xué)工程、計(jì)算機(jī)軟件編程 張偉平 男 工程師 自動(dòng)控制、電子 技術(shù)主持 劉健 男 碩士、助理研究員 微生物學(xué) 市場(chǎng)部副部長(zhǎng) 第四部分 核心項(xiàng)目篇 本次股份公司設(shè)立共募集資金 3511 萬(wàn)元， 確 定投資項(xiàng)目三個(gè)，其中“硫酸慶大霉素生產(chǎn)線擴(kuò)產(chǎn)技術(shù)改造”項(xiàng)目預(yù)算總投資 1252 萬(wàn)元，“年產(chǎn) 3 億支小容量注射劑生產(chǎn)線”項(xiàng)目預(yù)算總投資 1310 萬(wàn)元。另有國(guó)家三類新藥“婦必舒外用膠囊”項(xiàng)目 預(yù)算總投資 萬(wàn)元。 一、 硫酸慶大霉素生產(chǎn)線擴(kuò)產(chǎn)技術(shù)改造 硫酸慶大霉素粉系抗生素原料藥，生產(chǎn)工藝復(fù)雜，技術(shù)性強(qiáng)，管理要求高，投資較大。沒(méi)有一批高素質(zhì)的技術(shù)人員和熟練操作工人難以滿足生產(chǎn)要求。 我公司硫酸慶大霉素車(chē)間始建于 1976 年，有近三十年生產(chǎn)慶大霉素粉的歷史，培養(yǎng)了