藥物制劑的穩(wěn)定性(已修改)
2025-01-06 19:32 本頁(yè)面
【正文】 藥物制劑的穩(wěn)定性 *** 2023326 1 內(nèi) 容 提 要 藥物制劑的穩(wěn)定性概述 1 藥物的化學(xué)降解途徑 2 藥物的化學(xué)降解因素 3 藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)方法 4 2 ? 藥物制劑的 基本要求 ： 安全、有效、穩(wěn)定 。穩(wěn)定系指藥物在體外的穩(wěn)定性。藥物若分解變質(zhì)，不僅可使療效降低，有些藥物甚至產(chǎn)生毒副作用，故藥物制劑穩(wěn)定性對(duì)保證制劑安全有效是非常重要的。 ? 隨著制藥工業(yè)的發(fā)展，藥物制劑的品種越來(lái)越多，某些抗生素制劑、生化制劑、蛋白多肽類(lèi)藥物制劑、維生素制劑及某些液體制劑的穩(wěn)定性問(wèn)題甚為突出。 ? 藥物制劑穩(wěn)定性是 制劑研究、開(kāi)發(fā)與生產(chǎn) 的一個(gè)重要問(wèn)題。我國(guó)已經(jīng)規(guī)定，新藥申請(qǐng)必須呈報(bào)有關(guān)穩(wěn)定性資料。因此，為了合理地進(jìn)行劑型設(shè)計(jì)，提高制劑質(zhì)量，保證藥品療效與安全，提高經(jīng)濟(jì)效益，必須重視藥物制劑穩(wěn)定性的研究。 研究藥物制劑穩(wěn)定性的意義 3 ? 藥物制劑穩(wěn)定性： 化學(xué)、物理和生物學(xué) 三個(gè)方面。 （ 1） 化學(xué)穩(wěn)定性 ： 指藥物由于水解、氧化等化學(xué)降解反應(yīng)，使藥物含量 (或效價(jià)）、色澤產(chǎn)生變化。 （ 2） 物理穩(wěn)定性： 主要是制劑物理性能發(fā)生變化，如混懸劑中藥物顆粒結(jié)塊、結(jié)晶生長(zhǎng)，乳劑的分層、破裂，膠體制劑的老化，片劑崩解度、溶出速度的改變等。 （ 3） 生物學(xué)穩(wěn)定性： 一般指藥物制劑由于受微生物的污染，而使產(chǎn)品變質(zhì)、腐敗。 ? 研究藥物制劑穩(wěn)定性的 任務(wù) ： 探討影響藥物制劑穩(wěn)定性的因素與提高制劑穩(wěn)定化的措施，同時(shí)研究藥物制劑穩(wěn)定性的試驗(yàn)方法，制訂藥物產(chǎn)品的有效期，保證藥物產(chǎn)品的質(zhì)量，為新產(chǎn)品提供穩(wěn)定性依據(jù)。 研究藥物制劑穩(wěn)定性的任務(wù) 4 ? 20世紀(jì) 50年代初期 Higuchi等用 化學(xué)動(dòng)力學(xué)的原理 來(lái)評(píng)價(jià)藥物的穩(wěn)定性。 ? 研究藥物降解的速率，首先遇到的問(wèn)題是濃度對(duì)反應(yīng)速率的影響。反應(yīng)級(jí)數(shù)是用來(lái)闡明反應(yīng)物濃度與反應(yīng)速率之間的關(guān)系。 ? 反應(yīng)級(jí)數(shù)有零級(jí)、一級(jí)、偽一級(jí)及二級(jí)反應(yīng)；此外還有分?jǐn)?shù)級(jí)反應(yīng)。 ? 零級(jí)反應(yīng)： 反應(yīng)速率與反應(yīng)物濃度無(wú)關(guān)，而受其它因素（溶解度、光照度）的影響。 ? 一級(jí)反應(yīng)： 反應(yīng)速率與反應(yīng)物濃度的一次方成正比的反應(yīng)。 ? 偽一級(jí)反應(yīng)： 若其中一種反應(yīng)物濃度大大超過(guò)另一種反應(yīng)物，或其中一種反應(yīng)物濃度保持恒定不變情況下，則此反應(yīng)表現(xiàn)出一級(jí)反應(yīng)特征。如酯的水解可用偽一級(jí)反應(yīng)處理。 ? 二級(jí)反應(yīng)： 反應(yīng)速率與兩種反應(yīng)物濃度的乘積成正比。 藥物穩(wěn)定性的化學(xué)動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ) 5 ? 在藥物制劑的各類(lèi)降解反應(yīng)中，盡管有些藥物的降解反應(yīng)機(jī)制十分復(fù)雜，但多數(shù)藥物及其制劑主要以 零級(jí)、一級(jí)、偽一級(jí)反應(yīng) 處理。其反應(yīng)積分式、半衰期及有效期如下表。 反應(yīng)速度 積分式 半衰期 (t1/2) 有效期 () 零級(jí) CC0=kt C0/2k C0/10k 一級(jí)、偽一級(jí) lgC=(k/)t+lgC0 ? 式中 Co為 t=0時(shí)反應(yīng)物濃度； C為 t時(shí)反應(yīng)物濃度； k為反應(yīng)速率常數(shù)， t1/2為藥物降解 50%所需的時(shí)間 ， 恒溫時(shí)， t1/2與反應(yīng)物濃度無(wú)關(guān)。 10%所需的時(shí)間 ， 恒溫時(shí)， 反應(yīng)物濃度無(wú)關(guān)。 ? 零級(jí)反應(yīng) k量綱為 [濃度 ] .[時(shí)間 ]1， C與 t呈線(xiàn)性關(guān)系，復(fù)方磺胺液體制劑的顏色消退符合零級(jí)反應(yīng)動(dòng)力學(xué)。 ? 一級(jí)反應(yīng) k量綱為 [時(shí)間 ]1， lgC與 t作圖呈直線(xiàn)。 藥物穩(wěn)定性的化學(xué)動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ) 6 ? 藥物由于化學(xué)結(jié)構(gòu)的不同，其降解反應(yīng)也不一樣， 水解 和 氧化 是藥物降解 2個(gè)主要途徑。 ? 其他降解途徑在某些藥物中也有發(fā)生，如 異構(gòu)化、聚合、脫羧 等反應(yīng)。 ? 有時(shí)一種藥物還可能同時(shí)產(chǎn)生 2種或 2種以上的反應(yīng)。 2. 制劑中藥物的降解途徑 7 ? ： ? 水解是藥物降解的主要途徑，屬于這類(lèi)降解的藥物主要有 酯類(lèi) （包括內(nèi)酯）、 酰胺類(lèi) （包括內(nèi)酰胺）等。 ? （ 1）酯類(lèi)藥物的水解 ? 含有酯鍵藥物的水溶液，在 H+或 OH或廣義酸堿的催化下，水解反應(yīng)加速。 ? 鹽酸普魯卡因 的水解可作為這類(lèi)藥物的代表，水解生成對(duì)氨基苯甲酸與二乙胺基乙醇，此分解產(chǎn)物無(wú)明顯的麻醉作用。 ? 內(nèi)酯與酯一樣，在堿性條件下易水解開(kāi)環(huán)。 硝酸毛果蕓香堿、華法林鈉 均有內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，可以產(chǎn)生水解。 2. 制劑中藥物的降解途徑 8 ? （ 2） 酰胺類(lèi)藥物的水解 ? 酰胺類(lèi)藥物水解以后生成酸與胺 。 屬這類(lèi)的藥物有 氯霉素 、 青霉素類(lèi) 、 頭孢菌素類(lèi) 、 巴比妥類(lèi) 等藥物 。 此外如利多卡因 、 對(duì)乙酰氨基酚等也屬此類(lèi)藥物 。 ? 氯霉素在水中主要發(fā)生酰胺水解 ， 生成氨基物 、 二氯乙酸 。 ? 青霉素類(lèi)藥物分子中存在不穩(wěn)定 ?內(nèi)酰胺環(huán) ， 在 H+或 OH影響下 ， 很易裂環(huán)失效 。 ? 如氨芐青霉素在酸 、 堿性溶液中 ， 水解產(chǎn)物為 ?氨芐青霉酰胺酸 ， 其最穩(wěn)定 pH為 ， pH ， t1/2為 39天 。 故本品只宜制成注射用無(wú)菌粉末 。 2. 制劑中藥物的降解途徑 9 ? （ 3）其它藥物的水解 ? 阿糖胞苷 在酸性溶液中，脫氨水解為阿糖脲苷。在堿性溶液中，嘧啶環(huán)破裂，水解速度加快。 ? 另外，如 維生素 B、 地西泮、碘苷 等藥物的降解，主要也是水解作用。 2. 制劑中藥物的降解途徑 10 ? ? 氧化也是藥物變質(zhì)的常見(jiàn)反應(yīng)。失去電子即為氧化。在有機(jī)化學(xué)中常把脫氫稱(chēng)氧化。藥物氧化分解常是 自動(dòng)氧化
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