【正文】 x=A應(yīng)控制 B的殘留：2g中不得超過(guò)%50Betaloc為先加工產(chǎn)品，每片主藥的含量 50mg。Aspirin為后續(xù)加工的產(chǎn)品，日最大劑量為 2g。計(jì)算控制指標(biāo)計(jì)算得50批量為 100kg時(shí)， Betaloc總量：100kg247。==247。000cm2=1人體最大可允許的殘留量日治療劑量（ TD）乘以安全因子（ SF）L1TD*SF： SF=1/10—1/100口服產(chǎn)品： SF=1/100—1/1000新的化學(xué)物質(zhì) /無(wú)菌產(chǎn)品： SF=1/1000—1/10000簡(jiǎn)便計(jì)算方法 2：? L2L1*（ LDR）簡(jiǎn)便計(jì)算方法 3：? L3取樣棉簽中所允許的最大殘留量SS取樣面積，一般區(qū) 100cm2SES取樣效率 驗(yàn)證結(jié)果應(yīng) 60%, 在計(jì)算時(shí)可接受限度取樣效率采用 50%3=L2（ L1*（ LDR）） *SS*SR=SES清潔標(biāo)準(zhǔn)中的微生物限度back? 實(shí)施驗(yàn)證時(shí)，非無(wú)菌產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)還采用以下微生物污染限度– 表面樣： ≤50CFU/棉簽– 水樣： ≤25CFU/ml⑦ 取樣要求（取樣點(diǎn)位置、編號(hào)、數(shù)量等）⑧ 驗(yàn)證結(jié)果及綜合評(píng)估⑨ 監(jiān)控及再驗(yàn)證清潔驗(yàn)證方案的內(nèi)容backv 取樣方法應(yīng)根據(jù)設(shè)備的類(lèi)型、被取樣點(diǎn) 的材料、設(shè)備的構(gòu)型等綜合確定v 必要時(shí)可采用幾種不同的取樣方法，使 樣品有更好的代表性v 取樣方法應(yīng)是實(shí)用的、易培訓(xùn)的，否則 清潔的狀態(tài)難以監(jiān)控制定驗(yàn)證方案 取樣方法取樣方法v最終淋洗水取樣（如小針或口服劑的配制罐）v擦拭法取樣（如濕法制粒機(jī)）制定驗(yàn)證方案 常見(jiàn)取樣法藥簽擦拭取樣示意圖v 檢驗(yàn)方法對(duì)于分析物應(yīng)有足夠的專(zhuān)屬性和靈敏度v 選擇實(shí)驗(yàn)室最常使用的檢驗(yàn)方法v 檢驗(yàn)方法和取樣方法必須經(jīng)過(guò)驗(yàn)證252。 經(jīng)驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法制定驗(yàn)證方案 檢驗(yàn)取樣方法驗(yàn)證制定驗(yàn)證方案檢驗(yàn)方法驗(yàn)證 HPLC或類(lèi)似 靈敏方法 ：計(jì)算每 ml淋 洗 水中最大允許殘留量或每棉簽最大允許殘留量216。標(biāo) 準(zhǔn)：紫外分析 ≤波長(zhǎng)范圍： 210～ 360nm.制定驗(yàn)證方案v設(shè)備清潔驗(yàn)證是指從目檢、化學(xué)和微生物角度試驗(yàn)并證明設(shè)備按規(guī)定的 v清潔驗(yàn)證需作 3批。? 前一品種最小日劑量（殘留的影響）? 后續(xù)產(chǎn)品的最大日劑量（安全性考慮）? 后續(xù)產(chǎn)品的最小批量（殘留風(fēng)險(xiǎn)）? 最大共享面積（殘留風(fēng)險(xiǎn)）有多種后續(xù)產(chǎn)品時(shí)，最好采用通用的清潔方法，以簡(jiǎn)化操作和管理，應(yīng)考慮因素：back千分之一殘留限度的 計(jì) 算 舉 例產(chǎn) 品名稱(chēng)活性成分活性成分含量最小日 劑 量MTD最大日 劑 量MDD 批量A a 3% 2mg 10mg 100kgB b 6% 5mg 20mg 50kgC c 8% 50mg 150mg 250kg千分之一殘留限度的 計(jì) 算 舉 例A B CA N/A 300mg 267mgB 1500mg N/A 667mgC 15000mg 7500mg N/A清洗前產(chǎn)品清洗后產(chǎn)品千分之一殘留限度的 計(jì) 算 舉 例產(chǎn)品之間公用設(shè)備表面積產(chǎn) 品名稱(chēng) 公用面 積A+B 200,000cm2B+C 100,000cm2C+A 80,000cm2千分之一殘留限度的 計(jì) 算 舉 例變 更控制 ?引入新 產(chǎn) 品或取消 現(xiàn) 有 產(chǎn) 品 (可能影響矩 陣 )；?設(shè)備 、生 產(chǎn) 工 藝 或清洗 規(guī) 程的 變 更；?潔凈 /污 染 設(shè)備 保留 時(shí)間 的 變 更；?清洗 劑 的 變 更；?產(chǎn) 品 處 方的 變 更；清洗 驗(yàn)證 的 維護(hù)l 在清洗 驗(yàn)證 完成之后，清洗 規(guī) 程需要遵循 變 更控制的流程及 進(jìn) 行日常的 監(jiān) 控。l評(píng) 估清洗 驗(yàn)證 是否持 續(xù) 地符合企 業(yè) 及法 規(guī) 的 標(biāo) 準(zhǔn)（某些更新的要求）l對(duì) 清洗 驗(yàn)證 的回 顧進(jìn) 行 書(shū) 面 記錄 以確 認(rèn) 清洗操作仍然處 于 驗(yàn)證 的狀 態(tài)l清洗 驗(yàn)證 回 顧 的 頻 率由各個(gè)企 業(yè) 自主決定（一般的回顧頻 率 為 最多 1年 )清潔驗(yàn)證文件檢查要點(diǎn)（ 1）? 實(shí)施清潔驗(yàn)證條件– 清潔程序已被批準(zhǔn)– 清潔驗(yàn)證草案已完成– 執(zhí)行清潔驗(yàn)證的設(shè)備已驗(yàn)證– 清潔驗(yàn)證所用的化學(xué)方法已驗(yàn)證– 清潔驗(yàn)證所用的微生物方法已驗(yàn)證或確認(rèn)清潔驗(yàn)證驗(yàn)證檢查要點(diǎn)（ 2）? 分組原則– 設(shè)備分組187。 需要制定分組原則? 產(chǎn)品分組– 對(duì)于任一設(shè)備，列出與其接觸的的藥品清單清潔驗(yàn)證文件檢查要點(diǎn)（ 3）? 驗(yàn)證產(chǎn)品的選擇– 確定基于相同清潔驗(yàn)證程序?qū)τ诘漠a(chǎn)品組中最難清潔的產(chǎn)品作為驗(yàn)證產(chǎn)品– 評(píng)價(jià)基準(zhǔn)：187。 產(chǎn)品本身187。 設(shè)備因素清潔驗(yàn)證文件檢查要點(diǎn)（ 4）? 次數(shù)– 對(duì)于最差情況產(chǎn)品須進(jìn)行 3次成功的驗(yàn)證– 如果出現(xiàn)一個(gè)產(chǎn)品組中有二個(gè)或多個(gè)最差條件情況產(chǎn)品，一般需要每個(gè)最差情況產(chǎn)品至少做 2次成功的驗(yàn)證– 當(dāng)引入產(chǎn)品、增加新設(shè)備、設(shè)備發(fā)生重大變更或產(chǎn)品批量發(fā)生改變時(shí)，需根據(jù)評(píng)估結(jié)果重新進(jìn)行 13次驗(yàn)證。 取樣人員資質(zhì)187。 沖洗溶劑、187。 取樣量187。 取樣過(guò)程防護(hù)187。 設(shè)備結(jié)構(gòu)187。 擦拭試驗(yàn)187。 歷史數(shù)據(jù)187。 取樣點(diǎn)一般多于 2點(diǎn)? 取樣點(diǎn)的標(biāo)注– 圖示– 文字– 注明材質(zhì)清潔驗(yàn)證文件檢查要點(diǎn)（ 6）? 取樣過(guò)程– 目檢187。 執(zhí)行最后一步，取 TOC，確定水溶性有機(jī)物質(zhì)及清洗劑的殘留水平。 同時(shí)取空白水樣– 微生物取樣187。 棉簽取樣– 間接取樣187。 沖洗溶劑以測(cè)定藥物活性成分和可溶性洗滌劑的殘留187。 固體制劑，可以評(píng)估微生物取樣的必要性187。 通常的標(biāo)準(zhǔn)（ 微生物結(jié)果超標(biāo)，需進(jìn)行 ID鑒別，不得有不可少菌屬清潔驗(yàn)證文件檢查要點(diǎn)（ 10）? 可接受限度– 目檢限度187。 設(shè)備必須干燥187?！?有活性成分是，應(yīng)分別設(shè)定限度187。最大可允許進(jìn)入后續(xù)產(chǎn)品的殘留總量以及稀釋因子L3：取樣棉簽中所允許的最大殘留量已經(jīng)殘留回收率187。 通常標(biāo)準(zhǔn)為 100/cm2,如果 L3/cm2時(shí)，采用 100100作為可接受標(biāo)準(zhǔn)清潔驗(yàn)證文件檢查要求（ 12）? 可接受標(biāo)準(zhǔn)– 沖洗水取樣標(biāo)準(zhǔn)187。L3=SS10ugml清潔驗(yàn)證文件檢查要點(diǎn)（ 13）? HPLC未知峰調(diào)查– 產(chǎn)品劑型187。 安全性187。 取樣方法的特殊性187。 使用相同設(shè)備生產(chǎn)的其他產(chǎn)品情況187。 微生物指標(biāo)187。 降解產(chǎn)物清潔驗(yàn)證文件檢查要點(diǎn)（ 15）? 出現(xiàn)驗(yàn)證偏差的處理– 制定必要的措施– 根據(jù)出現(xiàn)驗(yàn)證結(jié)果超標(biāo)情況，對(duì)整個(gè)驗(yàn)證過(guò)程，包括清潔程序、執(zhí)行情況、取樣方法、未知峰來(lái)源的追溯與排查等方面進(jìn)行調(diào)查，并制定方案– 對(duì)驗(yàn)證結(jié)果超標(biāo)產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分析。CIP 手工清洗最長(zhǎng) 3年進(jìn)行一次評(píng)估，以確認(rèn)是否再驗(yàn)證– 評(píng)估的方法187。 歷史數(shù)據(jù)和控制數(shù)據(jù)187。? 在清潔驗(yàn)證中未評(píng)估所用清潔劑的殘留。? 在線清潔的 SOP中未描述清潔劑的溫度、流速和清洗時(shí)間。? 某產(chǎn)品使用的灌裝機(jī)的清洗規(guī)程無(wú)效，清潔后仍然可見(jiàn)殘留和異物顆粒。l用于清 潔 的分析方法沒(méi)有 進(jìn) 行 驗(yàn)證 。l棉 簽 插 試 中取 樣 點(diǎn)的 選擇 沒(méi)有