【正文】 但它不宜用于多 л電子的芳雜環(huán)如呋喃、噻吩等的烴化，因?yàn)榧词乖跍睾偷臈l件下，也能引起雜環(huán)的分解反應(yīng)。 ?近年來(lái)， 固體酸催化劑 的研究開(kāi)發(fā)進(jìn)展迅速。整個(gè)過(guò)程避免了鹽酸和氫氧化鈉等腐蝕性物質(zhì)的使用，基本消除了“三廢”的排放。 返回本節(jié) ?（ 4）溶劑 ?當(dāng)芳烴本身為液體時(shí)，如苯，可以過(guò)量使用，既可作反應(yīng)物又兼作溶劑； ?當(dāng)芳烴為固體時(shí)，可用二硫化碳、石油醚、四氯化碳作溶劑； ?對(duì)酚類化合物，則可用醋酸、石油醚、硝基苯以及苯作溶劑。 ?（ 1）烴基的異構(gòu)化 ?在制備長(zhǎng)鏈伯烴基取代的芳烴時(shí)，通常通過(guò)酰化反應(yīng)，先在芳環(huán)上引入酰基，再還原羰基而得到。如： F e C l 3C H 3C H 3 C lo r B F 3A l C l 3 ( 過(guò) 量 )H 3 C C H 3H 3 CC H 3( 主 )( 主 )返回本節(jié) ? 4． FC烴化反應(yīng)的應(yīng)用 ? FC烴化反應(yīng)在藥物合成中的應(yīng)用非常廣泛，如鎮(zhèn)咳藥地步酸鈉（ Sodium dibunate）中間體（ 39）、鎮(zhèn)痛藥四氫帕馬?。?Tetrahydropalmatine，延胡索乙素）中間體（ 40）、冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張藥派克昔林（ Perhexiline）中間體（ 41）等的合成。 返回本節(jié) ? ? 許多芳環(huán)（芳雜環(huán)）如苯、蒽、菲、聯(lián)苯以及它們的衍生物都可以進(jìn)行甲基化反應(yīng)。如二甲苯和三甲苯一次可引入兩個(gè)氯甲基；若芳環(huán)上存在有吸電子基團(tuán)時(shí)，將阻礙氯甲基化反應(yīng)的進(jìn)行。 返回本節(jié) ? ? 常用的氯甲基化試劑：甲醛、多聚甲醛、甲醛縮二甲醇、甲醛縮二乙醇、氯甲醚、二氯甲醚等。也可用溴化氫、碘化氫代替氯化氫發(fā)生溴甲基化和碘甲基化反應(yīng)。如 C H 3 OC H 3 C H O / H C l / HC H 3 OC H C lC H 3 ( 5 0 % )返回本節(jié) ? ? 氯甲基化反應(yīng)在藥物合成中甚為重要，因芐氯活性高，可以轉(zhuǎn)化成 — CH2OH、 —CH2OR、 — CH2CN、 — CHO、 — CH2NH2（ NR2）、 — CH3等基團(tuán)，所以在構(gòu)建碳架及官能團(tuán)的轉(zhuǎn)化中有非常重要的意義。如： ( 6 9 % ~ 7 2 % )C H 3 C C HO B u nC O 2 E tN a O E tn B u B rC H 3 C C H 2 C O O E tOC H 2 ( C O 2 E t ) 2 C l N a O E tC H ( C O 2 E t ) 2 ( 7 5 % ~ 7 7 % )C H 3 C O C H 2 C O C H 3 C H 3 I K 2 C O 3 C H 3 C O C H C O C H 3C H 3( 7 5 % ~ 7 7 % ) ? 常見(jiàn)的活性亞甲基化合物有 β二酮、 β羰基酸酯、丙二酸酯、丙二腈、氰乙酸酯、乙酰乙酸乙酯、芐腈、脂肪硝基化合物等。醇鈉是常用的催化劑，醇鈉中烴基不同其堿性也不同。 t B u O K ( N a ) i P r O N a E t O N a M e O N a返回本節(jié) ? （ 2）溶劑 ? 使用不同的溶劑也影響堿性的強(qiáng)弱，進(jìn)而影響反應(yīng)的活性。 返回本節(jié) ? （ 3）烴化試劑及被烴化物的結(jié)構(gòu) ? ① 活性亞甲基上有兩個(gè)活潑氫原子，可單烴化或雙烴化，要視活性亞甲基化合物與鹵代烴的活性大小和反應(yīng)條件而定。 ? ② 活性亞甲基化合物在足夠量的堿和烴化劑存在下可以發(fā)生雙烴化。籍此可制備多環(huán)及雜環(huán)類化合物。 ? 烴化試劑除了用鹵代烴外，還可用硫酸酯、芳基磺酸酯及環(huán)氧乙烷類。 C H 2 C N B r ( C H 2 ) 4 B r N a O HP h C N( 8 5 % )( 4 3 )H 3 C NC H 2 C H 2 O HC H 2 C H 2 O HS O C l 2 / C 6 H 6回 流 ， 3 hH 3 C NC H 2 C H 2 C lC H 2 C H 2 C lP h C H 2 C N / N a O H / C 6 H 6回 流 ， 4 hH 3 C NC NP h( 4 4 )返回本節(jié) ? （ 4）引入烴基的次序 ? 根據(jù)需要，可以在活性亞甲基上引入兩個(gè)相同或不同的烴基，得到雙烴基取代的產(chǎn)物，在藥物合成中應(yīng)用很多。 ? 注意， 在 制備芳基取代的活性亞甲基 C烴化產(chǎn)物時(shí) ， 不能用鹵苯作烴化劑， 因其活性低，難反應(yīng)，需采用其他的方法（縮合反應(yīng)）。因此，該類反應(yīng)在藥物合成中應(yīng)用非常廣泛。 C H C NC H 3 C H C H 2 N ( C H 3 ) 2 / N a N H 2C l回 流 CC NC H C H 2 N ( C H 3 ) 2C H 3( 3 7 % ), 3 h( 4 6 )C H 2 C NC 2 H 5 B r / N a N H 2回 流 , 4 hC H C NC 2 H 5( 9 0 . 5 % )( 4 7 )( 4 8 )( 8 0 % )C H 3 OC H 3 O C H C H ( C H 3 ) 2C Nr . t . , 8 h( C H 3 ) 2 C H B rC H 3 OC H 3 O C H 2 C N返回本節(jié) ? （ 3）利用二鹵烷與活性亞甲基化合物的反應(yīng)，制備環(huán)狀化合物 返回本節(jié) 第四節(jié) 相轉(zhuǎn)移催化技術(shù)在藥物合成中的應(yīng)用 ?一、相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)的原理 ?應(yīng)用相轉(zhuǎn)移催化劑（ PTC）使一種反應(yīng)物由一相轉(zhuǎn)移到另一相中，促使一個(gè)可溶于有機(jī)溶劑的底物和一個(gè)不溶于此溶劑的離子型試劑兩者之間發(fā)生反應(yīng)。 ?加 PTC：少量適宜的季銨鹽或季磷鹽，回流 1~2小時(shí)后即可生成定量收率的壬腈。 ?② 加入相轉(zhuǎn)移催化劑： 如季胺、季磷的鹵化物或硫酸氫鹽，其陽(yáng)離子是親油性的，它既可溶于水相又可溶于油相。上述陰離子交換過(guò)程可用下式表示： ?式中 Q（ Quaternarysait）表示季鹽。 Q C N水 相C NQ有 機(jī) 相Q C N水 相C N Q 有 機(jī) 相1 C 8 H 1 7 X C 8 H 1 71 XXQN a C NC NQN a X相 界 面返回本節(jié) 二、相轉(zhuǎn)移催化劑 ? 1．相轉(zhuǎn)移催化劑的要求 ?（ 1）具備形成離子對(duì)的條件： ? 即結(jié)構(gòu)中含有陽(yáng)離子部分便于與陰離子形成有機(jī)離子對(duì)或者能與反應(yīng)物形成復(fù)合離子。 ?（ 2）有足夠的碳原子，以便使形成的離子對(duì)具有親有機(jī)溶劑的能力。 ?（ 4）在反應(yīng)條件下，應(yīng)是化學(xué)穩(wěn)定的，并便于回收。 表 31 三類相轉(zhuǎn)移催化劑性質(zhì)比較 名稱 催化活性 穩(wěn)定性 價(jià)格 回收 反應(yīng)體系 無(wú)機(jī)離子 毒性 翁鹽類 中等，與結(jié)構(gòu)有關(guān) 在 120℃ 以下較穩(wěn)定，堿性條件下不穩(wěn)定 中等 不困難，與反應(yīng)條件有關(guān) 液 液，液 固 不重要 小 冠醚類 中等，與結(jié)構(gòu)有關(guān) 基本穩(wěn)定，強(qiáng)酸條件下不穩(wěn)定 較貴 蒸餾 液 固 重要 大 開(kāi)鏈聚醚類 中等，與結(jié)構(gòu)及反應(yīng)條件有關(guān) 基本穩(wěn)定，強(qiáng)酸條件下不穩(wěn)定 較低 蒸餾 液 液，液 固 不重要 小 ?（ 1）鎓鹽類 ?鎓鹽類相轉(zhuǎn)移催化劑由中心原子、中心原子上的取代基和負(fù)離子三部分組成。常用的季銨鹽及其縮寫如表 32所示。能與堿金屬形成復(fù)合物。 ?（ 3）非環(huán)多醚類 ?是一類非離子型表面活性劑?？傮w上催化效果比冠醚差。叔胺類化合物在反應(yīng)過(guò)程中轉(zhuǎn)變成季銨鹽，具有催化效果。其優(yōu)點(diǎn)在于：固相催化劑可在反應(yīng)結(jié)束后過(guò)濾除去，操作簡(jiǎn)單，可定量的回收套用，產(chǎn)物不會(huì)被催化劑污染，分離純化簡(jiǎn)便等。如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、苯、甲苯、乙腈、乙酸乙酯、石油醚、 THF、 DMSO等。 返回本節(jié) ? ? 每一種相轉(zhuǎn)移催化劑都有一定的適用范圍和條件，針對(duì)不同的反應(yīng)體系、類型等，應(yīng)選擇不同的催化劑。 ? 相轉(zhuǎn)移催化劑的用量對(duì)反應(yīng)結(jié)果影響較大，對(duì)不同反應(yīng)體系其影響不同。在下列情況下則要增加催化劑的用量： ?① 反應(yīng)中釋放碘離子，并與鎓鹽在有機(jī)相中緊密結(jié)合； ?② 烴化試劑不活潑； ?③ 烴化試劑容易引起副反應(yīng)，如由于水和堿金屬氫氧化物的存在引起的水解反應(yīng)； ?④ 希望多官能團(tuán)的反應(yīng)物發(fā)生選擇性的反應(yīng)。攪拌良好可縮短反應(yīng)時(shí)間。 ?（ 3）烴化試劑 若用于烴化反應(yīng)，烴化劑的鹵原子性質(zhì)與反應(yīng)活性也