【正文】 芳烴的烴化 返回首頁 5. 影響因素 ： ⑴ 被烴化物的結(jié)構(gòu) ⑵ 烴化劑的結(jié)構(gòu)及離去基團的性質(zhì) ⑶ 催化劑、溶劑等 返回首頁 6. 應(yīng)用及分類 ： Classification of Alkylation Reactions 方法一： ⑴ 制備含有某些官能團的化合物（如醚類、胺類）或構(gòu)建分子骨架，即永久性烴化。其過程如下： 此反應(yīng)為 親核取代反應(yīng) ，即 ROˉ對鹵代烴中與鹵素相連的碳原子作親核取代。 ? 酚羥基易芐基化，將酚置于干燥的丙酮中，與氯化芐、碘化鉀、碳酸鉀回流，即得相應(yīng)的芐醚。 ? c. 氯芐和溴芐的活性較大，易于進行烴化反應(yīng)； ? d. 氯苯和溴苯由于鹵原子與芳環(huán)存在 pπ共軛，活性很差，烴化反應(yīng)較難進行。 返回本節(jié) ?二、 酯類為烴化劑 1．芳磺酸酯烴化劑 （ ArSO2OR）和硫酸酯烴化劑 ? 也是常用烴化劑，其反應(yīng)機理與鹵代烴的烴化反應(yīng)相同。 ? 新型綠色化工產(chǎn)品 —— 碳酸二甲酯 。 ? 主要內(nèi)容： ? ① 鹵代烴為烴化劑 ? ② 酯類為烴化劑 ? ③ 環(huán)氧乙烷類烴化劑 返回本節(jié) 一、鹵代烴為烴化劑 ?鹵代烴與氨、胺反應(yīng)可以在氮原子上引入烴基，得到伯、仲、叔胺，但由于氨及胺分子中含有多個活潑氫，易得混合物。在操作時，利用氮原子上氫的酸性，先使其與氫氧化鉀或碳酸鈉作用生成鉀或鈉鹽，然后再與鹵代烴作用，得 N烴基鄰苯二甲酰亞胺，之后，進行肼解或酸水解可得純伯胺。 在 RX中 ， R 一般為 ArCH2— ， RCOCH2— ，CH2=CHCH2— ， RC=CCH2— 等 。X / N a O H R N S O 2 C F 3R 39。 N H 2 M e I N H M e M e I N M e 2返回本節(jié) ? ?由于叔胺分子中不含活潑氫，所以叔胺的制備較伯、仲胺要簡單，由鹵代烴與仲胺反應(yīng)即可得叔胺。 在藥物合成中 ， 應(yīng)用的例子很多 ， 例如 ， 非甾體抗炎藥吡羅昔康 （ Piroxicam） 的中間體 （ 28） 、 局麻藥甲哌卡因 （ Mepivacaine,29） 等就是用硫酸二酯進行 N烴化而制得 。 碳原子上的烴化反應(yīng)是構(gòu)建分子骨架的重要途徑之一。除鹵代烴外，還有醇、烯以及環(huán)氧乙烷，有時醛和酮也可用作烴化試劑。但它不宜用于多 л電子的芳雜環(huán)如呋喃、噻吩等的烴化，因為即使在溫和的條件下，也能引起雜環(huán)的分解反應(yīng)。 ?（ 1）烴基的異構(gòu)化 ?在制備長鏈伯烴基取代的芳烴時，通常通過酰化反應(yīng)，先在芳環(huán)上引入酰基，再還原羰基而得到。 返回本節(jié) ? ? 常用的氯甲基化試劑：甲醛、多聚甲醛、甲醛縮二甲醇、甲醛縮二乙醇、氯甲醚、二氯甲醚等。醇鈉是常用的催化劑，醇鈉中烴基不同其堿性也不同。籍此可制備多環(huán)及雜環(huán)類化合物。因此，該類反應(yīng)在藥物合成中應(yīng)用非常廣泛。上述陰離子交換過程可用下式表示： ?式中 Q（ Quaternarysait）表示季鹽。 表 31 三類相轉(zhuǎn)移催化劑性質(zhì)比較 名稱 催化活性 穩(wěn)定性 價格 回收 反應(yīng)體系 無機離子 毒性 翁鹽類 中等，與結(jié)構(gòu)有關(guān) 在 120℃ 以下較穩(wěn)定，堿性條件下不穩(wěn)定 中等 不困難，與反應(yīng)條件有關(guān) 液 液，液 固 不重要 小 冠醚類 中等，與結(jié)構(gòu)有關(guān) 基本穩(wěn)定，強酸條件下不穩(wěn)定 較貴 蒸餾 液 固 重要 大 開鏈聚醚類 中等，與結(jié)構(gòu)及反應(yīng)條件有關(guān) 基本穩(wěn)定，強酸條件下不穩(wěn)定 較低 蒸餾 液 液，液 固 不重要 小 ?（ 1）鎓鹽類 ?鎓鹽類相轉(zhuǎn)移催化劑由中心原子、中心原子上的取代基和負離子三部分組成?？傮w上催化效果比冠醚差。 返回本節(jié) ? ? 每一種相轉(zhuǎn)移催化劑都有一定的適用范圍和條件，針對不同的反應(yīng)體系、類型等，應(yīng)選擇不同的催化劑。 ?（ 3）烴化試劑 若用于烴化反應(yīng)，烴化劑的鹵原子性質(zhì)與反應(yīng)活性也有影響。在下列情況下則要增加催化劑的用量： ?① 反應(yīng)中釋放碘離子，并與鎓鹽在有機相中緊密結(jié)合； ?② 烴化試劑不活潑； ?③ 烴化試劑容易引起副反應(yīng)，如由于水和堿金屬氫氧化物的存在引起的水解反應(yīng)； ?④ 希望多官能團的反應(yīng)物發(fā)生選擇性的反應(yīng)。其優(yōu)點在于：固相催化劑可在反應(yīng)結(jié)束后過濾除去，操作簡單，可定量的回收套用，產(chǎn)物不會被催化劑污染，分離純化簡便等。能與堿金屬形成復(fù)合物。 ?（ 2）有足夠的碳原子，以便使形成的離子對具有親有機溶劑的能力。 ?加 PTC：少量適宜的季銨鹽或季磷鹽，回流 1~2小時后即可生成定量收率的壬腈。 C H 2 C N B r ( C H 2 ) 4 B r N a O HP h C N( 8 5 % )( 4 3 )H 3 C NC H 2 C H 2 O HC H 2 C H 2 O HS O C l 2 / C 6 H 6回 流 ， 3 hH 3 C NC H 2 C H 2 C lC H 2 C H 2 C lP h C H 2 C N / N a O H / C 6 H 6回 流 ， 4 hH 3 C NC NP h( 4 4 )返回本節(jié) ? （ 4）引入烴基的次序 ? 根據(jù)需要，可以在活性亞甲基上引入兩個相同或不同的烴基，得到雙烴基取代的產(chǎn)物，在藥物合成中應(yīng)用很多。 返回本節(jié) ? （ 3）烴化試劑及被烴化物的結(jié)構(gòu) ? ① 活性亞甲基上有兩個活潑氫原子，可單烴化或雙烴化，要視活性亞甲基化合物與鹵代烴的活性大小和反應(yīng)條件而定。如 C H 3 OC H 3 C H O / H C l / HC H 3 OC H C lC H 3 ( 5 0 % )返回本節(jié) ? ? 氯甲基化反應(yīng)在藥物合成中甚為重要，因芐氯活性高，可以轉(zhuǎn)化成 — CH2OH、 —CH2OR、 — CH2CN、 — CHO、 — CH2NH2（ NR2）、 — CH3等基團，所以在構(gòu)建碳架及官能團的轉(zhuǎn)化中有非常重要的意義。 返回本節(jié) ? ? 許多芳環(huán)（芳雜環(huán)）如苯、蒽、菲、聯(lián)苯以及它們的衍生物都可以進行甲基化反應(yīng)。整個過程避免了鹽酸和氫氧化鈉等腐蝕性物質(zhì)的使用，基本消除了“三廢”的排放。如硝基可阻止反應(yīng)的進行，因而硝基苯可作 FC反應(yīng)的溶劑。 返回本節(jié) ? ? FC烴化反應(yīng)是碳正離子對芳環(huán)的親電取代反應(yīng)。 N H 2C H 2 C H 2 O HPO C H 3OOn1 3 0NC H 3( 7 2 % )返回本節(jié) 三、環(huán)氧乙烷類烴化劑 ?環(huán)氧乙烷及其衍生物對胺類可進行羥乙基化。 A r N H A r 39。 N H( E t O ) 2 P O H / C C l H C l?芳香族的仲胺也可用上述類似的方法制備。 如 C H B rH 3 CH 3 CC H 3 N H 2 / E t O H1 1 0 , 1 8 hC H N H C H 3H 3 CH 3 CC HH 3 CH 3 CNC H 3C HC H 3C H 3( 7 8 % ) ( 少 量 )N H 2C H 3 I4 5 , 3 ~ 6 hN H C H 3（ 定 量 收 率 ）?這類反應(yīng)具有較大的實用價值，如抗瘧藥阿的平（ Mepacrine,22）與局麻藥丁卡因(Tetracaine)中間體（ 23）的合成。 H C l / E t O HR N H 2R XNNN NR XNNN N?如抗菌藥氯霉素 （ Chloramphenicol） 中間體（ 19） 的合成采用了此反應(yīng) 。 ?這種方法 雖然原料價廉、易得，但 存在原料利用率低、產(chǎn)品難分離、純度差等缺點 ，已不經(jīng)常應(yīng)用。 ?環(huán)氧乙烷可以通過氯醇法或氧化法制備。 ? 芳磺酸酯中應(yīng)用最多的是對甲苯磺酸酯（ TsOR），常用于引入分子量較大的烴基。 ② 質(zhì)子溶劑會降低 RO—的親核性，而極性非質(zhì)子性溶劑能夠增強 RO—的親核性。RI的活性雖然大，但由于穩(wěn)定性差、不易制備、價格較貴等原因而應(yīng)用較少，應(yīng)用較多的是 RCl和 RBr。 a. 活性小的醇 ，必須先與金屬鈉或氫氧化鈉作用 生成醇 鈉 ，再進行烴化 。 b. 當(dāng)酚羥基的鄰位有羰基存在時，難以烴化，需用特殊條件。Chapter6. Alkylation Reaction 第六章