【正文】 雖然原料價(jià)廉、易得，但 存在原料利用率低、產(chǎn)品難分離、純度差等缺點(diǎn) ，已不經(jīng)常應(yīng)用。 如 C H B rH 3 CH 3 CC H 3 N H 2 / E t O H1 1 0 , 1 8 hC H N H C H 3H 3 CH 3 CC HH 3 CH 3 CNC H 3C HC H 3C H 3( 7 8 % ) ( 少 量 )N H 2C H 3 I4 5 , 3 ~ 6 hN H C H 3（ 定 量 收 率 ）?這類反應(yīng)具有較大的實(shí)用價(jià)值，如抗瘧藥阿的平（ Mepacrine,22）與局麻藥丁卡因(Tetracaine)中間體（ 23）的合成。 A r N H A r 39。 返回本節(jié) ? ? FC烴化反應(yīng)是碳正離子對(duì)芳環(huán)的親電取代反應(yīng)。整個(gè)過程避免了鹽酸和氫氧化鈉等腐蝕性物質(zhì)的使用，基本消除了“三廢”的排放。如 C H 3 OC H 3 C H O / H C l / HC H 3 OC H C lC H 3 ( 5 0 % )返回本節(jié) ? ? 氯甲基化反應(yīng)在藥物合成中甚為重要，因芐氯活性高，可以轉(zhuǎn)化成 — CH2OH、 —CH2OR、 — CH2CN、 — CHO、 — CH2NH2（ NR2）、 — CH3等基團(tuán)，所以在構(gòu)建碳架及官能團(tuán)的轉(zhuǎn)化中有非常重要的意義。 C H 2 C N B r ( C H 2 ) 4 B r N a O HP h C N( 8 5 % )( 4 3 )H 3 C NC H 2 C H 2 O HC H 2 C H 2 O HS O C l 2 / C 6 H 6回 流 ， 3 hH 3 C NC H 2 C H 2 C lC H 2 C H 2 C lP h C H 2 C N / N a O H / C 6 H 6回 流 ， 4 hH 3 C NC NP h( 4 4 )返回本節(jié) ? （ 4）引入烴基的次序 ? 根據(jù)需要，可以在活性亞甲基上引入兩個(gè)相同或不同的烴基，得到雙烴基取代的產(chǎn)物，在藥物合成中應(yīng)用很多。 ?（ 2）有足夠的碳原子，以便使形成的離子對(duì)具有親有機(jī)溶劑的能力。其優(yōu)點(diǎn)在于：固相催化劑可在反應(yīng)結(jié)束后過濾除去，操作簡(jiǎn)單，可定量的回收套用，產(chǎn)物不會(huì)被催化劑污染，分離純化簡(jiǎn)便等。 ?（ 3）烴化試劑 若用于烴化反應(yīng)，烴化劑的鹵原子性質(zhì)與反應(yīng)活性也有影響?？傮w上催化效果比冠醚差。上述陰離子交換過程可用下式表示： ?式中 Q（ Quaternarysait）表示季鹽。籍此可制備多環(huán)及雜環(huán)類化合物。 返回本節(jié) ? ? 常用的氯甲基化試劑：甲醛、多聚甲醛、甲醛縮二甲醇、甲醛縮二乙醇、氯甲醚、二氯甲醚等。但它不宜用于多 л電子的芳雜環(huán)如呋喃、噻吩等的烴化，因?yàn)榧词乖跍睾偷臈l件下，也能引起雜環(huán)的分解反應(yīng)。 碳原子上的烴化反應(yīng)是構(gòu)建分子骨架的重要途徑之一。 N H 2 M e I N H M e M e I N M e 2返回本節(jié) ? ?由于叔胺分子中不含活潑氫，所以叔胺的制備較伯、仲胺要簡(jiǎn)單，由鹵代烴與仲胺反應(yīng)即可得叔胺。 在 RX中 ， R 一般為 ArCH2— ， RCOCH2— ，CH2=CHCH2— ， RC=CCH2— 等 。 ? 主要內(nèi)容： ? ① 鹵代烴為烴化劑 ? ② 酯類為烴化劑 ? ③ 環(huán)氧乙烷類烴化劑 返回本節(jié) 一、鹵代烴為烴化劑 ?鹵代烴與氨、胺反應(yīng)可以在氮原子上引入烴基，得到伯、仲、叔胺，但由于氨及胺分子中含有多個(gè)活潑氫，易得混合物。 返回本節(jié) ?二、 酯類為烴化劑 1．芳磺酸酯烴化劑 （ ArSO2OR）和硫酸酯烴化劑 ? 也是常用烴化劑，其反應(yīng)機(jī)理與鹵代烴的烴化反應(yīng)相同。 ? 酚羥基易芐基化，將酚置于干燥的丙酮中，與氯化芐、碘化鉀、碳酸鉀回流，即得相應(yīng)的芐醚。 4. 烴化反應(yīng)的機(jī)理 ： 1. 親核取代（較多），如氧、氮以及活性 亞甲基、炔烴上的碳等原子的烴化 2. 親電取代，如芳烴的烴化 返回首頁(yè) 5. 影響因素 ： ⑴ 被烴化物的結(jié)構(gòu) ⑵ 烴化劑的結(jié)構(gòu)及離去基團(tuán)的性質(zhì) ⑶ 催化劑、溶劑等 返回首頁(yè) 6. 應(yīng)用及分類 ： Classification of Alkylation Reactions 方法一： ⑴ 制備含有某些官能團(tuán)的化合物（如醚類、胺類）或構(gòu)建分子骨架，即永久性烴化。 返回本節(jié) ++ H BR OBR O H+ +R 39。 ? e. 芳基 脂肪混合醚的制備 ? 制備芳基 脂肪混合醚（ ArOR）時(shí)，一般應(yīng)選用酚類與脂肪族的鹵代烴反應(yīng)。可以代替硫酸二甲酯，無(wú)毒、無(wú)污染，是優(yōu)良的甲基化試劑。 此反應(yīng)稱為 Gabriel合成 ，其過程如下： ?酸性水解：一般需要?jiǎng)×覘l件，如用鹽酸需在封管中加熱至 180℃ ，收率低，操作不便。L i A l H 4 R R 39。 N HSO OO HC O O C H 3NSO OO HC O O C H 3C H 3( C H 3 ) 2 S O 4 / N a O H2 5 , 1 0 h( 2 8 )N HC H 3C H 3CON( C H 3 ) 2 S O 4 / N a O HHNC H 3N HC H 3C H 3CO( 2 9 )返回本節(jié) ?2．芳磺酸酯及其他酯類烴化劑 ?芳磺酸酯對(duì) N的烴化容易，常用于引入大的烴基，或較難反應(yīng)的情況。尤其用環(huán)氧乙烷為烴化劑時(shí)，生成 β芳基乙醇，這在構(gòu)建分子骨架及官能團(tuán)的轉(zhuǎn)化中有非常重要的意義。 返回本節(jié) ?（ 2）烴基的定位 ?低溫、低濃度、弱催化劑、反應(yīng)時(shí)間短等，取代基進(jìn)入的位置遵循親電取代反應(yīng)的規(guī)律； ?若反應(yīng)條件激烈，即用強(qiáng)催化劑、較高濃度、較高溫度、較長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間，特別是催化劑過量，則常得到較多非規(guī)律的產(chǎn)物。不同醇鈉的堿性順序?yàn)椋? ? 若亞甲基上氫原子的活性較低，需要時(shí)也可用氫化鈉、金屬鈉作催化劑。 返回本節(jié) （ 1）制備某些結(jié)構(gòu)的酮、長(zhǎng)鏈羧酸及其衍生物 ,如 : ( 5 6 ~ 6 1 % )nC H 3 C O O C H 2 B uHn/ H 2 OO HC H3 C O C H C O O E tB uC H 3 C O C H 2 C O O E t n B u B r / E t O N a 1 ) 2 )3 ) , C O 2C H 2 ( C O O E t ) 2C 7 H 1 5 B r / N a O B u t C H ( C O O E t )2C 7 H 1 51 ) H 2 O / O H2 ) H ,C 7 H 1 5 C H 2 C O O H( 6 6 ~ 7 5 % )返回本節(jié) ? （ 2）在活性亞甲基上引入側(cè)鏈 ? 如前所述，通過在丙二酸二乙酯的活性亞甲基上引入側(cè)鏈，可以制備巴比妥類藥物中間體；通過在苯乙腈的活性亞甲基上引入側(cè)鏈，可以制備許多藥物的中間體，如鎮(zhèn)痛藥美沙酮、鎮(zhèn)靜催眠藥格魯米特及抗心律失常藥維拉帕米等中間體（ 46）、（ 47）、（ 48）的合成。季銨鹽是應(yīng)用最廣泛的一類催化劑，結(jié)構(gòu)（ R4N+X— ）中四個(gè)烷基的總碳原子數(shù)一般應(yīng)大于 12， R基一般為 C2~C16左右。鎓鹽類，特別是季銨鹽應(yīng)用較多，而冠醚和非環(huán)多醚等化合物只在少數(shù)情況下才顯示出優(yōu)于季銨鹽。催化劑用量一般在 0． 5~10%之間；當(dāng)反應(yīng)強(qiáng)烈放熱或催化劑較昂貴時(shí)，催化劑的用量較少，在 1~3%之間。 ? 表 32 常用季銨鹽相轉(zhuǎn)移催化劑及其英文縮寫 催化劑 英文縮寫名 催化劑 英文縮寫名 (CH3)4NBr (C3H7)4NBr (C4H9)4NBr (C4H9)4NI (C4H9)4NCl (C2H5)3C6H5CH2NCl (C2H5)3C6H5CH2NBr (C4H9)4NHSO4 TMAB TPAB TBAB TBAI TBAC TEBAC TEBAB TBAHS (C8H17)3NCH3Cl C6H13N(C2H5)3Br C8H17N(C2H5)3Br C10H21N(C2H5)3Br C12H25N(C2H5)3Br C16H33N(C2H5)3Br C16H33N(CH3)3Br (C8H17)3NCH3Br TOMAC HTEAB OTEAB DTEAB LTEAB CTEAB