【正文】 雖然原料價廉、易得，但 存在原料利用率低、產(chǎn)品難分離、純度差等缺點 ，已不經(jīng)常應用。 如 C H B rH 3 CH 3 CC H 3 N H 2 / E t O H1 1 0 , 1 8 hC H N H C H 3H 3 CH 3 CC HH 3 CH 3 CNC H 3C HC H 3C H 3( 7 8 % ) ( 少 量 )N H 2C H 3 I4 5 , 3 ~ 6 hN H C H 3（ 定 量 收 率 ）?這類反應具有較大的實用價值，如抗瘧藥阿的平（ Mepacrine,22）與局麻藥丁卡因(Tetracaine)中間體（ 23）的合成。 A r N H A r 39。 返回本節(jié) ? ? FC烴化反應是碳正離子對芳環(huán)的親電取代反應。整個過程避免了鹽酸和氫氧化鈉等腐蝕性物質(zhì)的使用，基本消除了“三廢”的排放。如 C H 3 OC H 3 C H O / H C l / HC H 3 OC H C lC H 3 ( 5 0 % )返回本節(jié) ? ? 氯甲基化反應在藥物合成中甚為重要，因芐氯活性高，可以轉(zhuǎn)化成 — CH2OH、 —CH2OR、 — CH2CN、 — CHO、 — CH2NH2（ NR2）、 — CH3等基團，所以在構建碳架及官能團的轉(zhuǎn)化中有非常重要的意義。 C H 2 C N B r ( C H 2 ) 4 B r N a O HP h C N( 8 5 % )( 4 3 )H 3 C NC H 2 C H 2 O HC H 2 C H 2 O HS O C l 2 / C 6 H 6回 流 ， 3 hH 3 C NC H 2 C H 2 C lC H 2 C H 2 C lP h C H 2 C N / N a O H / C 6 H 6回 流 ， 4 hH 3 C NC NP h( 4 4 )返回本節(jié) ? （ 4）引入烴基的次序 ? 根據(jù)需要，可以在活性亞甲基上引入兩個相同或不同的烴基，得到雙烴基取代的產(chǎn)物，在藥物合成中應用很多。 ?（ 2）有足夠的碳原子，以便使形成的離子對具有親有機溶劑的能力。其優(yōu)點在于：固相催化劑可在反應結束后過濾除去，操作簡單，可定量的回收套用，產(chǎn)物不會被催化劑污染，分離純化簡便等。 ?（ 3）烴化試劑 若用于烴化反應，烴化劑的鹵原子性質(zhì)與反應活性也有影響?？傮w上催化效果比冠醚差。上述陰離子交換過程可用下式表示： ?式中 Q（ Quaternarysait）表示季鹽。籍此可制備多環(huán)及雜環(huán)類化合物。 返回本節(jié) ? ? 常用的氯甲基化試劑：甲醛、多聚甲醛、甲醛縮二甲醇、甲醛縮二乙醇、氯甲醚、二氯甲醚等。但它不宜用于多 л電子的芳雜環(huán)如呋喃、噻吩等的烴化，因為即使在溫和的條件下，也能引起雜環(huán)的分解反應。 碳原子上的烴化反應是構建分子骨架的重要途徑之一。 N H 2 M e I N H M e M e I N M e 2返回本節(jié) ? ?由于叔胺分子中不含活潑氫，所以叔胺的制備較伯、仲胺要簡單，由鹵代烴與仲胺反應即可得叔胺。 在 RX中 ， R 一般為 ArCH2— ， RCOCH2— ，CH2=CHCH2— ， RC=CCH2— 等 。 ? 主要內(nèi)容： ? ① 鹵代烴為烴化劑 ? ② 酯類為烴化劑 ? ③ 環(huán)氧乙烷類烴化劑 返回本節(jié) 一、鹵代烴為烴化劑 ?鹵代烴與氨、胺反應可以在氮原子上引入烴基，得到伯、仲、叔胺，但由于氨及胺分子中含有多個活潑氫，易得混合物。 返回本節(jié) ?二、 酯類為烴化劑 1．芳磺酸酯烴化劑 （ ArSO2OR）和硫酸酯烴化劑 ? 也是常用烴化劑，其反應機理與鹵代烴的烴化反應相同。 ? 酚羥基易芐基化，將酚置于干燥的丙酮中，與氯化芐、碘化鉀、碳酸鉀回流，即得相應的芐醚。 4. 烴化反應的機理 ： 1. 親核取代（較多），如氧、氮以及活性 亞甲基、炔烴上的碳等原子的烴化 2. 親電取代，如芳烴的烴化 返回首頁 5. 影響因素 ： ⑴ 被烴化物的結構 ⑵ 烴化劑的結構及離去基團的性質(zhì) ⑶ 催化劑、溶劑等 返回首頁 6. 應用及分類 ： Classification of Alkylation Reactions 方法一： ⑴ 制備含有某些官能團的化合物（如醚類、胺類）或構建分子骨架，即永久性烴化。 返回本節(jié) ++ H BR OBR O H+ +R 39。 ? e. 芳基 脂肪混合醚的制備 ? 制備芳基 脂肪混合醚（ ArOR）時，一般應選用酚類與脂肪族的鹵代烴反應。可以代替硫酸二甲酯，無毒、無污染，是優(yōu)良的甲基化試劑。 此反應稱為 Gabriel合成 ，其過程如下： ?酸性水解：一般需要劇烈條件，如用鹽酸需在封管中加熱至 180℃ ，收率低，操作不便。L i A l H 4 R R 39。 N HSO OO HC O O C H 3NSO OO HC O O C H 3C H 3( C H 3 ) 2 S O 4 / N a O H2 5 , 1 0 h( 2 8 )N HC H 3C H 3CON( C H 3 ) 2 S O 4 / N a O HHNC H 3N HC H 3C H 3CO( 2 9 )返回本節(jié) ?2．芳磺酸酯及其他酯類烴化劑 ?芳磺酸酯對 N的烴化容易，常用于引入大的烴基，或較難反應的情況。尤其用環(huán)氧乙烷為烴化劑時，生成 β芳基乙醇，這在構建分子骨架及官能團的轉(zhuǎn)化中有非常重要的意義。 返回本節(jié) ?（ 2）烴基的定位 ?低溫、低濃度、弱催化劑、反應時間短等，取代基進入的位置遵循親電取代反應的規(guī)律； ?若反應條件激烈，即用強催化劑、較高濃度、較高溫度、較長反應時間，特別是催化劑過量，則常得到較多非規(guī)律的產(chǎn)物。不同醇鈉的堿性順序為： ? 若亞甲基上氫原子的活性較低，需要時也可用氫化鈉、金屬鈉作催化劑。 返回本節(jié) （ 1）制備某些結構的酮、長鏈羧酸及其衍生物 ,如 : ( 5 6 ~ 6 1 % )nC H 3 C O O C H 2 B uHn/ H 2 OO HC H3 C O C H C O O E tB uC H 3 C O C H 2 C O O E t n B u B r / E t O N a 1 ) 2 )3 ) , C O 2C H 2 ( C O O E t ) 2C 7 H 1 5 B r / N a O B u t C H ( C O O E t )2C 7 H 1 51 ) H 2 O / O H2 ) H ,C 7 H 1 5 C H 2 C O O H( 6 6 ~ 7 5 % )返回本節(jié) ? （ 2）在活性亞甲基上引入側(cè)鏈 ? 如前所述，通過在丙二酸二乙酯的活性亞甲基上引入側(cè)鏈，可以制備巴比妥類藥物中間體；通過在苯乙腈的活性亞甲基上引入側(cè)鏈，可以制備許多藥物的中間體，如鎮(zhèn)痛藥美沙酮、鎮(zhèn)靜催眠藥格魯米特及抗心律失常藥維拉帕米等中間體（ 46）、（ 47）、（ 48）的合成。季銨鹽是應用最廣泛的一類催化劑，結構（ R4N+X— ）中四個烷基的總碳原子數(shù)一般應大于 12， R基一般為 C2~C16左右。鎓鹽類，特別是季銨鹽應用較多，而冠醚和非環(huán)多醚等化合物只在少數(shù)情況下才顯示出優(yōu)于季銨鹽。催化劑用量一般在 0． 5~10%之間；當反應強烈放熱或催化劑較昂貴時，催化劑的用量較少，在 1~3%之間。 ? 表 32 常用季銨鹽相轉(zhuǎn)移催化劑及其英文縮寫 催化劑 英文縮寫名 催化劑 英文縮寫名 (CH3)4NBr (C3H7)4NBr (C4H9)4NBr (C4H9)4NI (C4H9)4NCl (C2H5)3C6H5CH2NCl (C2H5)3C6H5CH2NBr (C4H9)4NHSO4 TMAB TPAB TBAB TBAI TBAC TEBAC TEBAB TBAHS (C8H17)3NCH3Cl C6H13N(C2H5)3Br C8H17N(C2H5)3Br C10H21N(C2H5)3Br C12H25N(C2H5)3Br C16H33N(C2H5)3Br C16H33N(CH3)3Br (C8H17)3NCH3Br TOMAC HTEAB OTEAB DTEAB LTEAB CTEAB