【正文】 C H 2 C H 2 O HH 2 C C H 2OH 2 CH 2CC H 2OC a ( O H ) 27 5 ~ 9 0 ℃3．堿和溶劑 （ 1）醇的氧烴化 ① 常加入氫氧化鈉、氫氧化鉀、鈉等強堿性物質(zhì)，使 ROH轉(zhuǎn)化成 RO—，親核性增強，加速反應。 ② 質(zhì)子溶劑會降低 RO—的親核性，而極性非質(zhì)子性溶劑能夠增強 RO—的親核性。因此， 反應中常采用極性非質(zhì)子性溶劑如 DMSO、 DMF、苯、甲苯等； ③ 若被烴化物醇為液體，也可過量兼作溶劑使用； ④ 還可將醇鹽懸浮在醚類（如乙醚、四氫呋喃、乙二醇二甲醚等）溶劑中進行反應。 返回本節(jié) （ 2）酚的氧烴化 ① 由于酚的烴化比醇容易，所以常用的堿除了氫氧化鈉等強堿外，還可以用碳酸鈉（鉀）等弱堿。 ?② 反應溶劑可用水、醇類、丙酮、 DMF、DMSO、苯或二甲苯等。 返回本節(jié) ?二、 酯類為烴化劑 1．芳磺酸酯烴化劑 （ ArSO2OR）和硫酸酯烴化劑 ? 也是常用烴化劑，其反應機理與鹵代烴的烴化反應相同。由于芳磺酸酯基和硫酸酯基比鹵原子易離去，所以， 其活性比鹵代烴大 ，是一類 強烴化劑 。因此，使用芳磺酸酯和硫酸酯時，其反應條件較鹵代烴溫和。 ? 芳磺酸酯由芳磺酰氯與相應的醇在低溫下反應制得。 ? 芳磺酸酯中應用最多的是對甲苯磺酸酯（ TsOR），常用于引入分子量較大的烴基。 ? 某些難以烴化的羥基（如螯合酚的烴化），可用芳磺酸酯進行烴化。 返回本節(jié) 2．硫酸酯烴化劑 （ ROSO2OR） 常用的硫酸酯類烴化劑有 硫酸二甲酯（ Me2SO4） 和硫酸二乙酯 (Et2SO4) 。 ? 硫酸二甲酯由于其良好的反應活性，在醫(yī)藥、農(nóng)藥、精細化學品等的合成中，作為甲基化試劑而得到廣泛的應用。 ? 新型綠色化工產(chǎn)品 —— 碳酸二甲酯 。可以代替硫酸二甲酯，無毒、無污染，是優(yōu)良的甲基化試劑。 返回本節(jié) ?三、 環(huán)氧乙烷類烴化劑 ?環(huán)氧乙烷 屬小環(huán)化合物，容易開環(huán)， 在酸或堿的作用下，能和分子中含有活潑氫的化合物 （如醇、酚、胺、活性亞甲基、芳環(huán)等）反應得到烴化產(chǎn)物 ，在被烴化的原子上引入羥乙基，所以這類反應又稱為 羥乙基化反應。 ?羥乙基化后，羥基還可以進行其他轉(zhuǎn)換，可以制備一系列重要的化合物。 ?環(huán)氧乙烷可以通過氯醇法或氧化法制備。 返回本節(jié) 第二節(jié) 氮原子上的烴化反應 ? 氮原子上的烴化 ：在氨及伯 、 仲胺的氮原子上引入烴基可分別得到伯 、 仲 、 叔胺 ， 是制備胺類的主要方法 。 ? 反應特點： ? ① 比羥基烴化容易 。 ? ② 由于氨及胺分子中有多個活潑氫 ， 可發(fā)生多取代甚至成銨鹽 ， 比羥基的烴化復雜 。 ? 主要內(nèi)容： ? ① 鹵代烴為烴化劑 ? ② 酯類為烴化劑 ? ③ 環(huán)氧乙烷類烴化劑 返回本節(jié) 一、鹵代烴為烴化劑 ?鹵代烴與氨、胺反應可以在氮原子上引入烴基，得到伯、仲、叔胺，但由于氨及胺分子中含有多個活潑氫，易得混合物?？赏ㄟ^選擇烴化劑種類、原料配比、反應溶劑、添加劑等分別制備伯、仲、叔胺。 返回本節(jié) ? 1． 伯胺的制備 ?（ 1） NH3與鹵代烴反應 ?由于 NH3的三個氫原子都可以被烴基所取代 ，生成伯 、 仲 、 叔胺及季胺鹽的混合物 ， 所以 采用大大過量的 NH3與鹵代烴反應 ， 可抑制生成的伯胺的進一步烴化 ， 而主要得伯胺 。 如： ( 7 0 % )N H 3 ( 7 0 m o l )N H 2C H C O O HC H 3B rC H C O O HC H 3?烴化反應中還可加入 氯化銨、硝酸銨、醋酸銨等 銨鹽 ，因增加銨離子，使氨的濃度增高而 有利于反應 。 ?這種方法 雖然原料價廉、易得，但 存在原料利用率低、產(chǎn)品難分離、純度差等缺點 ，已不經(jīng)常應用。在藥物合成中，為了制備收率好、純度高的伯胺，常采用下列方法。 1 7 0 ℃ , 6 hN H 3 / A c O N H 4 O2 NN O 2N H 2O 2 NN O 2C l ( 7 0 % )返回本節(jié) ?（ 2）鄰苯二甲酰亞胺與鹵代烴反應 ?將氨先制成鄰苯二甲酰亞胺，再進行 N烴化。這時，氨中兩個氫原子已被?；〈?，只能進行單烴化反應。在操作時，利用氮原子上氫的酸性，先使其與氫氧化鉀或碳酸鈉作用生成鉀或鈉鹽，然后再與鹵代烴作用，得 N烴基鄰苯二甲酰亞胺，之后，進行肼解或酸水解可得純伯胺。 此反應稱為 Gabriel合成 ，其過程如下： ?酸性水解：一般需要劇烈條件，如用鹽酸需在封管中加熱至 180℃ ，收率低，操作不便。水合肼水解：反應迅速，不需加壓，操作方便，收率也較高，多采用此法。 R X / D M FK O H / E t O HROONKOONOON HH C l / H2O++==R N H2C O2HC O2HR N H2OON HN H= =====N H2N H2返回本節(jié) ?（ 3）環(huán)六亞甲基四胺與鹵代烴反應 ?用環(huán)六亞甲基四胺 [（ CH2） 6N4，即抗菌藥烏洛托品， Methenamine] 與鹵代烴反應得季胺鹽，然后在醇中用酸水解可得伯胺，此反應稱為 Delepine反應。 H C l / E t O HR N H 2R XNNN NR XNNN N?如抗菌藥氯霉素 （ Chloramphenicol） 中間體（ 19） 的合成采用了此反應 。 ? Delepine反應的優(yōu)點是操作簡便 ， 原料價廉易得 。 缺點是應用范圍不如 Gabriel合成法廣泛 。本法要求使用的鹵代烴有較高的活性 。 在 RX中 ， R 一般為 ArCH2— ， RCOCH2— ，CH2=CHCH2— ， RC=CCH2— 等 。 O 2 N C O C H 2 B r( C H 2 ) 6 N 4/ C 6 H 5 C l℃ 3 3 ~ 3 8 , 1 hO 2 N C O C H 2 N 4 ( C H 2 ) 6 B rE t O H / H C l3 3 ~ 3 5 ℃ , 1 hO 2 N C O C H 2 N H 2 H C l( 1 9 )返回本節(jié) ? ?仲胺的制備與伯胺的制備過程基本相同，可由伯胺與鹵代烴反應而得，但由于仲胺（ R1R2NH）仍含有活潑氫，還會繼續(xù)烴化生成叔胺使產(chǎn)物復雜，所以，通常需要考慮反應物的活性、立體位阻，溶劑以及保護 H原子等情況。其方法歸納為下列幾種。 返回本節(jié) ?（ 1）利用反應物的活性及位阻 ?當伯胺與鹵代烴反應物之一位阻大 ， 或反應物之一活性低時 ， 產(chǎn)物較單一 ， 主要得仲胺 。 如 C H B rH 3 CH 3 CC H 3 N H 2 / E t O H1 1 0 , 1 8 hC H N H C H 3H 3 CH 3 CC HH 3 CH 3 CNC H 3C HC H 3C H 3( 7 8 % ) ( 少 量 )N H 2C H 3 I4 5 , 3 ~ 6 hN H C H 3（ 定 量 收 率 ）?這類反應具有較大的實用價值，如抗瘧藥阿的平（ Mepacrine,22）與局麻藥丁卡因(Tetracaine)中間體（ 23）的合成。 NC lC lO C H 3E t 2 N ( C H 2 ) 3 C H N H 2C H 3P h O H1 1 0 , 4 hNN HC lO C H 3C H ( C H 2 ) 3 N E t 2H 3 C( 9 1 % )( 2 2 )H 2 N C O O C 2 H 5n C 4 H 9 B r / N a 2 C O 3回 流 , 1 0 hn C 4 H 9 H N C O O C 2 H 5 ( 9 0 % )( 2 3 )返回本節(jié) ?（ 2）利用阻斷基 ?與伯胺的制備類似，用三氟甲磺酸酐酰化伯胺，然后烴化、還原可得仲胺?；蛘呃脕喠姿岫ヅc伯胺反應，對氮封鎖使其只剩一個活潑氫，然后烴化、水解也可得仲胺。 R N H 2 ( C F 3 S O 2 ) 2 O R N H S O 2 C F 3 R 39。X / N a O H R N S O 2 C F 3R 39。L i A