【正文】 用氫化鈉、金屬鈉作催化劑。 ? 如丙二酸二乙酯與溴乙烷在乙醇中反應(yīng)，以單乙基化產(chǎn)物為主。如鎮(zhèn)咳藥噴托維林（ Pentoxyverin，咳必清）中間體（ 43），鎮(zhèn)痛藥鹽酸哌替啶（ Pethidine Hydrochioride，度冷丁）中間體（ 44）的合成。其規(guī)律依烴基的種類、大小而不同。 返回本節(jié) （ 1）制備某些結(jié)構(gòu)的酮、長鏈羧酸及其衍生物 ,如 : ( 5 6 ~ 6 1 % )nC H 3 C O O C H 2 B uHn/ H 2 OO HC H3 C O C H C O O E tB uC H 3 C O C H 2 C O O E t n B u B r / E t O N a 1 ) 2 )3 ) , C O 2C H 2 ( C O O E t ) 2C 7 H 1 5 B r / N a O B u t C H ( C O O E t )2C 7 H 1 51 ) H 2 O / O H2 ) H ,C 7 H 1 5 C H 2 C O O H( 6 6 ~ 7 5 % )返回本節(jié) ? （ 2）在活性亞甲基上引入側(cè)鏈 ? 如前所述，通過在丙二酸二乙酯的活性亞甲基上引入側(cè)鏈，可以制備巴比妥類藥物中間體；通過在苯乙腈的活性亞甲基上引入側(cè)鏈，可以制備許多藥物的中間體，如鎮(zhèn)痛藥美沙酮、鎮(zhèn)靜催眠藥格魯米特及抗心律失常藥維拉帕米等中間體（ 46）、（ 47）、（ 48）的合成。 ?催化機理： ?① 對互不相溶的二相系統(tǒng)： ?水相 — 含有親核試劑的鹽類； ?有機相 — 含與上述鹽類起反應(yīng)的有機作用物。 Q X N a C N Q C N N a X水 相 水 相水 相水 相?③ 親核作用的陰離子（ CN— ）一定要與Q+形成離子對，并且必須萃取入有機相： ?親核試劑一旦進入有機相，便發(fā)生取代反應(yīng)而形成產(chǎn)物。 ?（ 3） R的結(jié)構(gòu)位阻應(yīng)盡可能小，因此 R基為直鏈居多。季銨鹽是應(yīng)用最廣泛的一類催化劑，結(jié)構(gòu)（ R4N+X— ）中四個烷基的總碳原子數(shù)一般應(yīng)大于 12， R基一般為 C2~C16左右。不溶于非極性或極性小的有機溶劑中的無機鹽，與冠醚形成復(fù)合物后而溶于有機溶劑中。 ?（ 4）其他類型的相轉(zhuǎn)移催化劑 叔胺類也可用作相轉(zhuǎn)移催化劑，多用于烴化反應(yīng)、酯化反應(yīng)等。 返回本節(jié) 三、影響相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)的主要因素 ? ? 溶劑對相轉(zhuǎn)移離子對的提取率高和對陰離子的溶劑化小。鎓鹽類，特別是季銨鹽應(yīng)用較多，而冠醚和非環(huán)多醚等化合物只在少數(shù)情況下才顯示出優(yōu)于季銨鹽。 返回本節(jié) ? 3．其他因素 ?（ 1）攪拌 相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)整個反應(yīng)體系是非均相的，存在傳質(zhì)過程，攪拌速度是影響傳質(zhì)的重要因素。 返回本節(jié) 。 ?（ 2）加水量 在兩相反應(yīng)中，為了溶解反應(yīng)物或離子化，常需加少量的水，但加水過多會使反應(yīng)物和堿的濃度明顯減少，反而使反應(yīng)速度變慢。催化劑用量一般在 0． 5~10%之間；當(dāng)反應(yīng)強烈放熱或催化劑較昂貴時，催化劑的用量較少，在 1~3%之間。如鹵代烴價格便宜，也可加入過量的鹵代烴兼作溶劑。 ?三相催化： ?還可將一般的相轉(zhuǎn)移催化劑連接到固定載體上，如聚苯乙烯、硅膠、纖維素等，使反應(yīng)成為三相，即所謂“三相催化”。有聚乙二醇、聚乙二醇脂肪醚、聚乙二醇烷基苯醚。 ? 表 32 常用季銨鹽相轉(zhuǎn)移催化劑及其英文縮寫 催化劑 英文縮寫名 催化劑 英文縮寫名 (CH3)4NBr (C3H7)4NBr (C4H9)4NBr (C4H9)4NI (C4H9)4NCl (C2H5)3C6H5CH2NCl (C2H5)3C6H5CH2NBr (C4H9)4NHSO4 TMAB TPAB TBAB TBAI TBAC TEBAC TEBAB TBAHS (C8H17)3NCH3Cl C6H13N(C2H5)3Br C8H17N(C2H5)3Br C10H21N(C2H5)3Br C12H25N(C2H5)3Br C16H33N(C2H5)3Br C16H33N(CH3)3Br (C8H17)3NCH3Br TOMAC HTEAB OTEAB DTEAB LTEAB CTEAB CTMAB TOMAC ?（ 2）冠醚類 ?冠醚類也稱非離子型相轉(zhuǎn)移催化劑，它具有特殊的復(fù)合性能。 返回本節(jié) ? 2．常用的相轉(zhuǎn)移催化劑 ? 常用的相轉(zhuǎn)移催化劑有 鎓 鹽類、冠醚和非環(huán)多醚等三大類，其性質(zhì)如表 31所示，其中應(yīng)用最早并且最常用的為 鎓 鹽類。 ?離子對：季鹽類（即 鎓 鹽），季銨鹽（ R4N+X— ）、季磷鹽（ R4P+X— ）等； ?復(fù)合離子：聚醚類化合物，如冠醚和非環(huán)多醚。當(dāng)在水相中接觸到分布在其中的鹽類時，水溶液中過剩的陰離子便于 PTC中的陰離子進行交換。 ?例如， C 8 H 1 7 C l N a C N C 8 H 1 7 C N N a C l有 機 相 水 相 有 機 相 水 相?不加 PTC：充分加熱并攪拌，長達數(shù)天，壬腈的收率也為零。 返回本節(jié) ? 3．應(yīng)用 ? 通過該類反應(yīng)，在碳原子上引入了烴基，建立了新的碳 碳鍵，即由小分子化合物合成較大分子的化合物，同時，反應(yīng)物中常含有活潑官能團，所以，生成的大分子化合物常常是一些藥物的重要的中間體。硫酸酯的特點是沸點高，適合于高溫下的反應(yīng)；對甲苯磺酸酯的制備較相應(yīng)的鹵化物容易，某些情況下更有利于烴化；環(huán)氧乙烷作為烴化劑，在活性亞甲基的碳原子上引入 β羥乙基。 ? ③ 若用二鹵烷作烴化試劑，則得環(huán)狀化合物 。使用的溶劑大致有以下幾種形式： ? ①若用醇鈉作催化劑，則用相應(yīng)的醇作溶劑； ? ②對于在醇中難于烴化的活性亞甲基化合物，則在苯、甲苯、二甲苯或石油醚等溶劑中用氫化鈉或金屬鈉催化，等生成碳負離子后再進行烴化； ? ③ 對于難反應(yīng)的化合物，也可以在石油醚中加入甲醇鈉 /甲醇溶液，使之與活性亞甲基反應(yīng)，待生成碳負離子后，再蒸餾分離出甲醇，以避免可逆反應(yīng)的發(fā)生。 返回本節(jié) ? 2．主要影響因素 ? （ 1）催化劑 ? 根據(jù)活性亞甲基上氫原子的活性不同，可選擇適當(dāng)?shù)膲A作催化劑。 ? 若用其他的醛如乙醛、丙醛等代替甲醛，則可得到相應(yīng)的氯甲基衍生物。例如，硝基苯進行氯甲基化時，收率很低。 ( C H 3 ) 3 C C l , A l C l 3( C H 3 ) 3 C C ( C H 3 ) 3( 7 0 % )( 3 9 )H 3 C OH 3 C OC H 2 C H C N , A l C lC H 2 C H 2 C NH 3 C OH 3 C O( 4 0 )( 4 1 )( 9 5 % )OH 2 OCC lC l, 3 h1 0 ~ 3 0C C l 4 , A l C L 3返回本節(jié) 二、芳烴的 氯甲基化： Blanc反應(yīng) ?芳烴在甲醛、氯化氫及無水 ZnCl2（或 AlClSnCl4）或質(zhì)子酸（ H2SO H3PO HOAc）等縮合劑存在下，可以在芳環(huán)上引入氯甲基（ — CH2Cl），此反應(yīng)又稱為 Blanc反應(yīng)。 返回本節(jié) ? 3．應(yīng)用 FC烴化反應(yīng)時，還需注意以下幾個問題。 其中分子篩催化劑 無毒、無腐蝕性、并可完全再生。 ?常用的 Lewis酸的活性順序如下： ?無水三氯化鋁活性高、價格低而最常用。 ?當(dāng)芳環(huán)上含有吸電子基時，反應(yīng)必須在強烈的條件下才能進行。 ? R相同，不同鹵原子取代的烴化試劑的活性與其置換反應(yīng)的活性正好相反，即RFRClRBrRI。通過 FC烴化反應(yīng)是制備烴基取代的苯、萘、酚、胺、芳香雜環(huán)類化合物的主要方法。 ( C 2 H 5 ) N HO ( C 2 H 5 ) N C H 2 C H 2 O H( 3 3 )C H 3 C H C H 2OH N ( C H 3 ) 2 C H 3 C H C H 2 N ( C H 3 ) 2O H( 3 4 )7 0 ~ 7 5C H 2 N H C H 3OC H 2 NC H 3C H 2 C H 2 O Hr , t .( 3 5 )返回本節(jié) 第三節(jié) 碳原子上的烴化反應(yīng) ?有機藥物的合成，包括分子骨架的形成和官能團的轉(zhuǎn)換兩個方面，其中分子骨架的形成是藥物合成的核心。特別對于某些可以進行脫水環(huán)合的胺類，既能脫水又能兼作烴化劑。 N H 2C lC lH O O CC u S O 4 / N a O H , p H 5 ~ 6N