【正文】 （ ROSO2OR） 常用的硫酸酯類烴化劑有 硫酸二甲酯（ Me2SO4） 和硫酸二乙酯 (Et2SO4) 。 返回本節(jié) ?三、 環(huán)氧乙烷類烴化劑 ?環(huán)氧乙烷 屬小環(huán)化合物，容易開環(huán)， 在酸或堿的作用下，能和分子中含有活潑氫的化合物 （如醇、酚、胺、活性亞甲基、芳環(huán)等）反應(yīng)得到烴化產(chǎn)物 ，在被烴化的原子上引入羥乙基，所以這類反應(yīng)又稱為 羥乙基化反應(yīng)。 ? 反應(yīng)特點： ? ① 比羥基烴化容易 。 返回本節(jié) ? 1． 伯胺的制備 ?（ 1） NH3與鹵代烴反應(yīng) ?由于 NH3的三個氫原子都可以被烴基所取代 ，生成伯 、 仲 、 叔胺及季胺鹽的混合物 ， 所以 采用大大過量的 NH3與鹵代烴反應(yīng) ， 可抑制生成的伯胺的進一步烴化 ， 而主要得伯胺 。 1 7 0 ℃ , 6 hN H 3 / A c O N H 4 O2 NN O 2N H 2O 2 NN O 2C l ( 7 0 % )返回本節(jié) ?（ 2）鄰苯二甲酰亞胺與鹵代烴反應(yīng) ?將氨先制成鄰苯二甲酰亞胺，再進行 N烴化。水合肼水解：反應(yīng)迅速，不需加壓，操作方便，收率也較高，多采用此法。 缺點是應(yīng)用范圍不如 Gabriel合成法廣泛 。其方法歸納為下列幾種?；蛘呃脕喠姿岫ヅc伯胺反應(yīng)，對氮封鎖使其只剩一個活潑氫，然后烴化、水解也可得仲胺。 N HR N H 2 R N H P O ( O E t ) 2 R 39。 此方法常用，可同時制備芳香族的仲、叔胺。 C H 2 N H C H 3H C C C H 2 C lC H 2 N C H 3C H 2 C C H( 2 4 )C lC H O C H 2 C H 2 C lN H / N a 2 C O 3回 流 7 hC H O C H 2 C H 2C lN ( 9 0 % )( 2 5 )返回本節(jié) ?4． 聯(lián)芳胺的制備 ?由于鹵代芳烴活性低，又有位阻，不易與芳伯胺反應(yīng)。A r N H 2 H X?此反應(yīng)常用于聯(lián)芳胺的制備，消炎鎮(zhèn)痛藥氯滅酸（ Chlofenamic Acid,26）及氟滅酸（ Flufenamic Acid,27）即是用此方法制備的。 如： ( 7 0 % )HC 8 H 1 7( C 2 H 5 ) 2 N ( C H 2 ) 2 N回 流 1 0 h( C 2 H 5 ) 2 N ( C H 2 ) 2 N H 2 / T o lC 8 H 1 7T s OON H 22 T s O C H 31 6 0 , 1 hON ( C H 3 ) 2( 5 3 % )?多聚磷酸酯（可由 P2O5和相應(yīng)的醇直接制得）與胺類在 120～ 160℃ 共熱，在氨基上引入烴基。其中（ 33）是局麻藥鹽酸普魯卡因等的中間體，（ 34）鎮(zhèn)痛藥美沙酮的中間體，（ 35）是抗哮喘和抗過敏、血管擴張和抗高血壓等藥的中間體。前者被稱為 FC烴化反應(yīng)，后者被稱為 FC酰化反應(yīng)。相同 X，不同結(jié)構(gòu) R的活性次序為： C H 2 X, C H 2 C H C H 2 X C XR 2R 1R 3 CR 1R 2 X H R 1 C H 2 X C H 3 X? R為芐基或烯丙基時最易反應(yīng)，只需少量活性較差的催化劑（如 ZnCl2）即可和苯反應(yīng)，而氯甲烷必須用相當(dāng)量的 AlCl3進行催化并加熱，才能和芳環(huán)反應(yīng)。 C H 3C H 3OA l C l 3C H 3C H 3C H 2 C H 2 O Hr . t .C H 2C H 3 C H 2 C HOS n C l 4 / C S 21 0 C H 3 C H 2 C H C H 2 O HC 6 H 5( 主 )返回本節(jié) ?（ 2）芳香族化合物的結(jié)構(gòu) ?當(dāng)芳環(huán)上含有給電子基時，反應(yīng)容易。 返回本節(jié) ?（ 3）催化劑 FC烴化反應(yīng)的催化劑為Lewis酸和質(zhì)子酸。 ?近年來， 固體酸催化劑 的研究開發(fā)進展迅速。 返回本節(jié) ?（ 4）溶劑 ?當(dāng)芳烴本身為液體時，如苯，可以過量使用，既可作反應(yīng)物又兼作溶劑； ?當(dāng)芳烴為固體時，可用二硫化碳、石油醚、四氯化碳作溶劑； ?對酚類化合物，則可用醋酸、石油醚、硝基苯以及苯作溶劑。如： F e C l 3C H 3C H 3 C lo r B F 3A l C l 3 ( 過 量 )H 3 C C H 3H 3 CC H 3( 主 )( 主 )返回本節(jié) ? 4． FC烴化反應(yīng)的應(yīng)用 ? FC烴化反應(yīng)在藥物合成中的應(yīng)用非常廣泛，如鎮(zhèn)咳藥地步酸鈉（ Sodium dibunate）中間體（ 39）、鎮(zhèn)痛藥四氫帕馬?。?Tetrahydropalmatine，延胡索乙素）中間體（ 40）、冠狀動脈擴張藥派克昔林（ Perhexiline）中間體（ 41）等的合成。如二甲苯和三甲苯一次可引入兩個氯甲基；若芳環(huán)上存在有吸電子基團時，將阻礙氯甲基化反應(yīng)的進行。也可用溴化氫、碘化氫代替氯化氫發(fā)生溴甲基化和碘甲基化反應(yīng)。如： ( 6 9 % ~ 7 2 % )C H 3 C C HO B u nC O 2 E tN a O E tn B u B rC H 3 C C H 2 C O O E tOC H 2 ( C O 2 E t ) 2 C l N a O E tC H ( C O 2 E t ) 2 ( 7 5 % ~ 7 7 % )C H 3 C O C H 2 C O C H 3 C H 3 I K 2 C O 3 C H 3 C O C H C O C H 3C H 3( 7 5 % ~ 7 7 % ) ? 常見的活性亞甲基化合物有 β二酮、 β羰基酸酯、丙二酸酯、丙二腈、氰乙酸酯、乙酰乙酸乙酯、芐腈、脂肪硝基化合物等。 t B u O K ( N a ) i P r O N a E t O N a M e O N a返回本節(jié) ? （ 2）溶劑 ? 使用不同的溶劑也影響堿性的強弱，進而影響反應(yīng)的活性。 ? ② 活性亞甲基化合物在足夠量的堿和烴化劑存在下可以發(fā)生雙烴化。 ? 烴化試劑除了用鹵代烴外，還可用硫酸酯、芳基磺酸酯及環(huán)氧乙烷類。 ? 注意， 在 制備芳基取代的活性亞甲基 C烴化產(chǎn)物時 ， 不能用鹵苯作烴化劑， 因其活性低，難反應(yīng)，需采用其他的方法（縮合反應(yīng)）。 C H C NC H 3 C H C H 2 N ( C H 3 ) 2 / N a N H 2C l回 流 CC NC H C H 2 N ( C H 3 ) 2C H 3( 3 7 % ), 3 h( 4 6 )C H 2 C NC 2 H 5 B r / N a N H 2回 流 , 4 hC H C NC 2 H 5( 9 0 . 5 % )( 4 7 )( 4 8 )( 8 0 % )C H 3 OC H 3 O C H C H ( C H 3 ) 2C Nr . t . , 8 h( C H 3 ) 2 C H B rC H 3 OC H 3 O C H 2 C N返回本節(jié) ? （ 3）利用二鹵烷與活性亞甲基化合物的反應(yīng)，制備環(huán)狀化合物 返回本節(jié) 第四節(jié) 相轉(zhuǎn)移催化技術(shù)在藥物合成中的應(yīng)用 ?一、相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)的原理 ?應(yīng)用相轉(zhuǎn)移催化劑（ PTC）使一種反應(yīng)物由一相轉(zhuǎn)移到另一相中，促使一個可溶于有機溶劑的底物和一個不溶于此溶劑的離子型試劑兩者之間發(fā)生反應(yīng)。 ?② 加入相轉(zhuǎn)移催化劑： 如季胺、季磷的鹵化物或硫酸氫鹽，其陽離子是親油性的，它既可溶于水相又可溶于油相。 Q C N水 相C NQ有 機 相Q C N水 相C N Q 有 機 相1 C 8 H 1 7 X C 8 H 1 71 XXQN a C NC NQN a X相 界 面返回本節(jié) 二、相轉(zhuǎn)移催化劑 ? 1．相轉(zhuǎn)移催化劑的要求 ?（ 1）具備形成離子對的條件： ? 即結(jié)構(gòu)中含有陽離子部分便于與陰離子形成有機離子對或者能與反應(yīng)物形成復(fù)合離子。 ?（ 4）在反應(yīng)條件下，應(yīng)是化學(xué)穩(wěn)定的，并便于回收。常用的季銨鹽及其縮寫如表 32所示。 ?（ 3）非環(huán)多醚類 ?是一類非離子型表面活性劑。叔胺類化合物在反應(yīng)過程中轉(zhuǎn)變成季銨鹽，具有催化效果。如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、苯、甲苯、乙腈、乙酸乙酯、石油醚、 THF、 DMSO等。 ? 相轉(zhuǎn)移催化劑的用量對反應(yīng)結(jié)果影響較大，對不同反應(yīng)體系其影響不同。攪拌良好可縮短反