【正文】 ? 相轉(zhuǎn)移催化劑的用量對(duì)反應(yīng)結(jié)果影響較大，對(duì)不同反應(yīng)體系其影響不同。常用的季銨鹽及其縮寫(xiě)如表 32所示。 C H C NC H 3 C H C H 2 N ( C H 3 ) 2 / N a N H 2C l回 流 CC NC H C H 2 N ( C H 3 ) 2C H 3( 3 7 % ), 3 h( 4 6 )C H 2 C NC 2 H 5 B r / N a N H 2回 流 , 4 hC H C NC 2 H 5( 9 0 . 5 % )( 4 7 )( 4 8 )( 8 0 % )C H 3 OC H 3 O C H C H ( C H 3 ) 2C Nr . t . , 8 h( C H 3 ) 2 C H B rC H 3 OC H 3 O C H 2 C N返回本節(jié) ? （ 3）利用二鹵烷與活性亞甲基化合物的反應(yīng)，制備環(huán)狀化合物 返回本節(jié) 第四節(jié) 相轉(zhuǎn)移催化技術(shù)在藥物合成中的應(yīng)用 ?一、相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)的原理 ?應(yīng)用相轉(zhuǎn)移催化劑（ PTC）使一種反應(yīng)物由一相轉(zhuǎn)移到另一相中，促使一個(gè)可溶于有機(jī)溶劑的底物和一個(gè)不溶于此溶劑的離子型試劑兩者之間發(fā)生反應(yīng)。 t B u O K ( N a ) i P r O N a E t O N a M e O N a返回本節(jié) ? （ 2）溶劑 ? 使用不同的溶劑也影響堿性的強(qiáng)弱，進(jìn)而影響反應(yīng)的活性。如： F e C l 3C H 3C H 3 C lo r B F 3A l C l 3 ( 過(guò) 量 )H 3 C C H 3H 3 CC H 3( 主 )( 主 )返回本節(jié) ? 4． FC烴化反應(yīng)的應(yīng)用 ? FC烴化反應(yīng)在藥物合成中的應(yīng)用非常廣泛，如鎮(zhèn)咳藥地步酸鈉（ Sodium dibunate）中間體（ 39）、鎮(zhèn)痛藥四氫帕馬?。?Tetrahydropalmatine，延胡索乙素）中間體（ 40）、冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張藥派克昔林（ Perhexiline）中間體（ 41）等的合成。 C H 3C H 3OA l C l 3C H 3C H 3C H 2 C H 2 O Hr . t .C H 2C H 3 C H 2 C HOS n C l 4 / C S 21 0 C H 3 C H 2 C H C H 2 O HC 6 H 5( 主 )返回本節(jié) ?（ 2）芳香族化合物的結(jié)構(gòu) ?當(dāng)芳環(huán)上含有給電子基時(shí)，反應(yīng)容易。 如： ( 7 0 % )HC 8 H 1 7( C 2 H 5 ) 2 N ( C H 2 ) 2 N回 流 1 0 h( C 2 H 5 ) 2 N ( C H 2 ) 2 N H 2 / T o lC 8 H 1 7T s OON H 22 T s O C H 31 6 0 , 1 hON ( C H 3 ) 2( 5 3 % )?多聚磷酸酯（可由 P2O5和相應(yīng)的醇直接制得）與胺類(lèi)在 120～ 160℃ 共熱，在氨基上引入烴基。 N HR N H 2 R N H P O ( O E t ) 2 R 39。水合肼水解：反應(yīng)迅速，不需加壓，操作方便，收率也較高，多采用此法。 返回本節(jié) ?三、 環(huán)氧乙烷類(lèi)烴化劑 ?環(huán)氧乙烷 屬小環(huán)化合物，容易開(kāi)環(huán)， 在酸或堿的作用下，能和分子中含有活潑氫的化合物 （如醇、酚、胺、活性亞甲基、芳環(huán)等）反應(yīng)得到烴化產(chǎn)物 ，在被烴化的原子上引入羥乙基，所以這類(lèi)反應(yīng)又稱(chēng)為 羥乙基化反應(yīng)。 返回本節(jié) （ 3）分子內(nèi)的 Williamson合成 —— 環(huán)醚的制備鹵代醇在堿性條件下，可發(fā)生分子內(nèi)的 Williamson反應(yīng)，用于制備環(huán)氧乙烷、環(huán)氧丙烷及高環(huán)醚類(lèi)化合物。 O RR 39。 返回首頁(yè) ? 3. 常用的烴化劑 ：鹵代烴、硫酸酯、芳磺酸酯、環(huán)氧烷類(lèi) (醇類(lèi)、醚類(lèi)、烯烴、甲醛、甲酸等也有應(yīng)用 )。 ? 如鎮(zhèn)痛藥鄰乙氧基苯甲酰胺（ Ethenzamide）的合成。 ?② 反應(yīng)溶劑可用水、醇類(lèi)、丙酮、 DMF、DMSO、苯或二甲苯等。 ? ② 由于氨及胺分子中有多個(gè)活潑氫 ， 可發(fā)生多取代甚至成銨鹽 ， 比羥基的烴化復(fù)雜 。本法要求使用的鹵代烴有較高的活性 。所用烴化劑除了鹵代烴外，還可用硫酸二甲酯、芳磺酸酯。 ( C 2 H 5 ) N HO ( C 2 H 5 ) N C H 2 C H 2 O H( 3 3 )C H 3 C H C H 2OH N ( C H 3 ) 2 C H 3 C H C H 2 N ( C H 3 ) 2O H( 3 4 )7 0 ~ 7 5C H 2 N H C H 3OC H 2 NC H 3C H 2 C H 2 O Hr , t .( 3 5 )返回本節(jié) 第三節(jié) 碳原子上的烴化反應(yīng) ?有機(jī)藥物的合成，包括分子骨架的形成和官能團(tuán)的轉(zhuǎn)換兩個(gè)方面，其中分子骨架的形成是藥物合成的核心。 ?常用的 Lewis酸的活性順序如下： ?無(wú)水三氯化鋁活性高、價(jià)格低而最常用。例如，硝基苯進(jìn)行氯甲基化時(shí)，收率很低。 ? ③ 若用二鹵烷作烴化試劑，則得環(huán)狀化合物 。當(dāng)在水相中接觸到分布在其中的鹽類(lèi)時(shí)，水溶液中過(guò)剩的陰離子便于 PTC中的陰離子進(jìn)行交換。有聚乙二醇、聚乙二醇脂肪醚、聚乙二醇烷基苯醚。 ?（ 2）加水量 在兩相反應(yīng)中，為了溶解反應(yīng)物或離子化，常需加少量的水，但加水過(guò)多會(huì)使反應(yīng)物和堿的濃度明顯減少，反而使反應(yīng)速度變慢。 返回本節(jié) 三、影響相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)的主要因素 ? ? 溶劑對(duì)相轉(zhuǎn)移離子對(duì)的提取率高和對(duì)陰離子的溶劑化小。 ?（ 3） R的結(jié)構(gòu)位阻應(yīng)盡可能小，因此 R基為直鏈居多。其規(guī)律依烴基的種類(lèi)、大小而不同。例如： H C H O H C l/ / H O A c / H 3 P O 48 0C H 2 C lK C lC H 2 C NH 2 OC H 2 C O O H( 7 7 % ) ( 8 5 % ) ( 8 2 % )8 0( C H 2 O ) 2 / H B r C H2 B rB r C H 2N a H C O 3 / D M F1 1 5 , 3 . 5 h( 5 5 % )C H OO H C ( 3 7 % )返回本節(jié) 三、羰基化合物的 α位 C烴化 ? 1．反應(yīng)原理 ?在一個(gè)飽和的碳原子上含有兩個(gè)或一個(gè)強(qiáng)的吸電子取代基時(shí)，常被稱(chēng)為 活性亞甲基化合物， 其烴化反應(yīng)的活性較高，這類(lèi)反應(yīng)很有應(yīng)用價(jià)值。獲得很好的經(jīng)濟(jì)效益。其過(guò)程如下： R C l A l C l 3 [ R C l A l C l 3 ] R A l C l 4慢H R快— HRA l C l 4 A l C l 3 H C lA l C l4R返回本節(jié) ? ? （ 1）烴化試劑 ? 最常用的烴化試劑是鹵代烴（ RX），其活性既取決于 R的結(jié)構(gòu)，又取決于 X的性質(zhì)。C u / K 2 C O 3X A r 39。 NC lC lO C H 3E t 2 N ( C H 2 ) 3 C H N H 2C H 3P h O H1 1 0 , 4 hNN HC lO C H 3C H ( C H 2 ) 3 N E t 2H 3 C( 9 1 % )( 2 2 )H 2 N C O O C 2 H 5n C 4 H 9 B r / N a 2 C O 3回 流 , 1 0 hn C 4 H 9 H N C O O C 2 H 5 ( 9 0 % )( 2 3 )返回本節(jié) ?（ 2）利用阻斷基 ?與伯胺的制備類(lèi)似，用三氟甲磺酸酐?；罚缓鬅N化、還原可得仲胺。在藥物合成中，為了制備收率好、純度高的伯胺，常采用下列方法。 ? 某些難以烴化的羥基（如螯合酚的烴化），可用芳磺酸酯進(jìn)行烴化。 ? 當(dāng) 需引入分子量較大的長(zhǎng)鏈烴基時(shí)，一般常選用活性較大的 RBr，且當(dāng) 所用的鹵代烴的活性不夠大時(shí) ， 可加入適量的碘化鉀 ，使鹵代烴中的鹵原子被置換成碘，而有 利于烴化反應(yīng)。 c. 多元酚中酚羥基的酸性不同，選用合適的條件，可以進(jìn)行選擇性烴 化。 b. 當(dāng)酚羥基的鄰位有羰基存在時(shí)，難以烴化，需用特殊條件。RI的活性雖然大，但由于穩(wěn)定性差、不易制備、價(jià)格較貴等原因而應(yīng)用較少，應(yīng)用較多的是 RCl和 RBr。 ? 芳磺酸酯中應(yīng)用最多的是對(duì)甲苯磺酸酯（ TsOR），常用于引入分子量較大的烴基。 ?這種方法