【正文】 HC lC lH O O C( 2 6 )H C lp H 4( 2 7 )C lH O O CN HF 3 CC u / 無 水 K 2 C O 3C lH O O CN H 2F 3 C返回本節(jié) 二、酯類為烴化劑 ?1． 硫酸酯為烴化劑 ?氨基上 N原子的親核性較大 ， 而硫酸二酯的烴化活性也較高 ， 所以反應(yīng)也較容易 。若加入銅粉（或銅鹽）催化，并與無水碳酸鉀共熱， 可得二苯胺及其同系物 ，這個(gè)反應(yīng)稱為 Ullmann反應(yīng)。所用烴化劑除了鹵代烴外，還可用硫酸二甲酯、芳磺酸酯。X / N a O H R N P O ( O E t ) 2 R R 39。 R N H 2 ( C F 3 S O 2 ) 2 O R N H S O 2 C F 3 R 39。 返回本節(jié) ?（ 1）利用反應(yīng)物的活性及位阻 ?當(dāng)伯胺與鹵代烴反應(yīng)物之一位阻大 ， 或反應(yīng)物之一活性低時(shí) ， 產(chǎn)物較單一 ， 主要得仲胺 。本法要求使用的鹵代烴有較高的活性 。 R X / D M FK O H / E t O HROONKOONOON HH C l / H2O++==R N H2C O2HC O2HR N H2OON HN H= =====N H2N H2返回本節(jié) ?（ 3）環(huán)六亞甲基四胺與鹵代烴反應(yīng) ?用環(huán)六亞甲基四胺 [（ CH2） 6N4，即抗菌藥烏洛托品， Methenamine] 與鹵代烴反應(yīng)得季胺鹽，然后在醇中用酸水解可得伯胺，此反應(yīng)稱為 Delepine反應(yīng)。這時(shí)，氨中兩個(gè)氫原子已被?；〈?，只能進(jìn)行單烴化反應(yīng)。 如： ( 7 0 % )N H 3 ( 7 0 m o l )N H 2C H C O O HC H 3B rC H C O O HC H 3?烴化反應(yīng)中還可加入 氯化銨、硝酸銨、醋酸銨等 銨鹽 ，因增加銨離子，使氨的濃度增高而 有利于反應(yīng) 。 ? ② 由于氨及胺分子中有多個(gè)活潑氫 ， 可發(fā)生多取代甚至成銨鹽 ， 比羥基的烴化復(fù)雜 。 ?羥乙基化后，羥基還可以進(jìn)行其他轉(zhuǎn)換，可以制備一系列重要的化合物。 ? 硫酸二甲酯由于其良好的反應(yīng)活性，在醫(yī)藥、農(nóng)藥、精細(xì)化學(xué)品等的合成中，作為甲基化試劑而得到廣泛的應(yīng)用。 ? 芳磺酸酯由芳磺酰氯與相應(yīng)的醇在低溫下反應(yīng)制得。 ?② 反應(yīng)溶劑可用水、醇類、丙酮、 DMF、DMSO、苯或二甲苯等。如 返回本節(jié) C l C H 2 C H 2 O HC l C H 2 C H 2 C H 2 O HH 2 C C H 2OH 2 CH 2CC H 2OC a ( O H ) 27 5 ~ 9 0 ℃3．堿和溶劑 （ 1）醇的氧烴化 ① 常加入氫氧化鈉、氫氧化鉀、鈉等強(qiáng)堿性物質(zhì)，使 ROH轉(zhuǎn)化成 RO—，親核性增強(qiáng)，加速反應(yīng)。 ? b. 如果鹵原子相同，則伯鹵烷的反應(yīng)最好，仲鹵烷次之。 ? 鹵代烴中， RF 的活性很小且本身不易制備，故很少應(yīng)用。 ? 如鎮(zhèn)痛藥鄰乙氧基苯甲酰胺（ Ethenzamide）的合成。 X XO R （ 1）醇結(jié)構(gòu)對(duì)烴化反應(yīng)的影響 醇的活性一般較弱，需要在反應(yīng)中加入堿以生成親核試劑 ROˉ，促進(jìn)反應(yīng)的進(jìn)行。是制備混合醚的有效方法。 ： a. 酚的酸性比醇強(qiáng)，所以酚的烴化比醇的烴化更容易。 返回首頁 ? 3. 常用的烴化劑 ：鹵代烴、硫酸酯、芳磺酸酯、環(huán)氧烷類 (醇類、醚類、烯烴、甲醛、甲酸等也有應(yīng)用 )。 2. 常見的被烴化物 ：醇（ ROH）類、酚（ ArOH）類、氨及胺 (RNH R2NH)類、 芳烴（ ArH）及活性亞甲基化合物等。 方法二： ⑴ 氧原子的烴化反應(yīng) ⑵ 氮原子的烴化反應(yīng) ⑶ 碳原子的烴化反應(yīng) 返回首頁 第一節(jié) :氧原子上的烴化反應(yīng) 一、 鹵代烴為烴化劑 1．醇或酚的影響 （ 1）醇的結(jié)構(gòu) （ 2）酚的結(jié)構(gòu) 2．鹵代烴的影響 （ 1）鹵代烴的活性 （ 2）鹵代烴的選擇 （ 3）分子內(nèi)的 Williamson合成 —— 環(huán)醚的制備 3．堿和溶劑 （ 1）醇的氧烴化 （ 2）酚的氧烴化 二、 酯類為烴化劑 1．芳磺酸酯烴化劑 2．硫酸酯烴化劑 三、 環(huán)氧乙烷類為烴化劑 第二節(jié) 氮原子上的烴化反應(yīng) ? 一、鹵代烴為烴化劑 ? 1． 伯胺的制備 ? （ 1） NH3與鹵代烴反應(yīng) ? （ 2） 鄰苯二甲酰亞胺與鹵代烴反應(yīng) ? （ 3） 環(huán)六亞甲基四胺與鹵代烴反應(yīng) ? ? （ 1） 利用反應(yīng)物的活性及位阻 ? （ 2） 利用阻斷基 ? ? ? 二、酯類為烴化劑 ? 1． 硫酸酯為烴化劑 ? 2． 芳磺酸酯及其他酯類烴化劑 ? 三、環(huán)氧乙烷類烴化劑 第三節(jié) 碳原子上的烴化反應(yīng) ? 一、芳烴的 C烴化 : FriedelCrafts反應(yīng) ? ? ? （ 1）烴化試劑 ? （ 2）芳香族化合物的結(jié)構(gòu) ? （ 3）催化劑 ? （ 4）溶劑 ? 3．應(yīng)用 FC烴化反應(yīng)時(shí)，還需注意以下幾個(gè)問題 ? （ 1）烴基的異構(gòu)化 ? （ 2）烴基的定位 ? 4． FC烴化反應(yīng)的應(yīng)用 ? 二、芳烴的氯甲基化： Blanc反應(yīng) ? ? ? 第三節(jié) 碳原子上的烴化反應(yīng) ? 三、羰基化合物的 α位 C烴化 ? 1．反應(yīng)原理 ? 2．主要影響因素 ? （ 1）催化劑 ? （ 2）溶劑 ? （ 3）烴化試劑及被烴化物的結(jié)構(gòu) ? （ 4）引入烴基的次序 ? 3．應(yīng)用 ? （ 1）制備某些結(jié)構(gòu)的酮、長鏈羧酸及其衍生物 ? （ 2）在活性亞甲基上引入側(cè)鏈 ? （ 3）利用二鹵烷與活性亞甲基化合物的反應(yīng)，制備環(huán)狀化合物 第四節(jié) 相轉(zhuǎn)移催化技術(shù)在藥物合成中的應(yīng)用 ? 一、相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)的原理 ? 二、相轉(zhuǎn)移催化劑 ? 1．相轉(zhuǎn)移催化劑的要求 ? 2．常用的相轉(zhuǎn)移催化劑 ? 三、影響相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)的主要因素 ? 1．反應(yīng)溶劑的選 擇 ? 2．催化劑的選擇 ? 3．其他因素 61: 氧原子上的烴化反應(yīng) Introduction and Review 一、 鹵代烴為烴化劑 1．醇或酚的影響 ： 醇、酚中羥基氧原子上的氫具有一定的酸性，性質(zhì)活潑；在堿性條件 下，可以 被烴基取代 ，得到醚類，是 制備 結(jié)構(gòu)復(fù)雜的 混合醚的常用方法。 返回本節(jié) Williamson合成 ：醇或酚在堿（鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀等）存在下， 與鹵代烴反應(yīng)生成醚 。 O RR 39。 C H 3 O N a + C l C H 2 C O O C H 3 C H 3 O H / p H 8 ~ 96 4 ~ 6 6 ℃ , 3 h C H 3 O C H 2 C O O C H 3 ( 8 8 . 4 % )返回本節(jié) C Hp hp hO H + C l C H 2 C H 2 N M e H C l C Hp hp hO C H 2 C H 2 N M e 2N a O H / 二 甲 苯△苯 海 拉 明 ( D i p h e n y d r a m i n e ) （ 2）酚結(jié)構(gòu) 對(duì)烴化反應(yīng)的影響 酚酸性比醇強(qiáng)，在堿性條件下，很容易得到高收率的酚醚。 ①當(dāng)烴基相同時(shí)不同鹵代烴的活性次序?yàn)椋篟FRClRBrRI； ②當(dāng)鹵原子相同時(shí)，隨烴基分子量的增大，鹵代烴的活性逐漸降低。 返回本節(jié) （ 2）鹵代烴的選擇 ? a. 由于 Williamson合成是在強(qiáng)堿條件下進(jìn)行的，所以一般不用叔鹵烷作為烴化試劑 ，因?yàn)槭妍u烷在堿性條件下易發(fā)生消除，生成烯烴。 返回本節(jié) （ 3）分子內(nèi)的 Williamson合成 —— 環(huán)醚的制備鹵代醇在堿性條件下，可發(fā)生分子內(nèi)的 Williamson反應(yīng)，用于制備環(huán)氧乙烷、環(huán)氧丙烷及高環(huán)醚類化合物。 返回本節(jié) （ 2）酚的氧烴化 ① 由于酚的烴化比醇容易，所以常用的堿除了氫氧化鈉等強(qiáng)堿外，還可以用碳酸鈉（鉀）等弱堿。因此，使用芳磺酸酯和硫酸酯時(shí)，其反應(yīng)條件較鹵代烴溫和。 返回本節(jié) 2．硫酸酯烴化劑