【正文】 藥性增長(zhǎng)最高者為大腸桿菌 ,對(duì)氟喹諾酮類(lèi)耐藥株達(dá) 50%以上? 葡萄球菌（甲氧西林耐藥）耐藥性增多；? 銅綠假單胞菌等耐藥率略上升；? 除大腸桿菌以外的其他腸桿菌科細(xì)菌耐藥性略增多；? 奈瑟氏菌屬淋球菌敏感性下降FQNs的耐藥形勢(shì)衛(wèi)生部全國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)對(duì)大腸埃希菌的耐藥率監(jiān)測(cè)：時(shí)間 醫(yī)院數(shù) 環(huán)丙沙星 左氧氟沙星 莫西沙星 20232023年 % % %20232023年 20家 % % %20232023年 84家 % * % * *FQNs耐藥性發(fā)生機(jī)制 (1)靶酶 (細(xì)菌 DNA回旋酶 )結(jié)構(gòu)改變 DNA回旋酶基因突變通常產(chǎn)生低度耐藥性，高水平耐藥是由 DNA回旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶 Ⅳ 同時(shí)發(fā)生變異造成的。n染色體基因突變216。 一般引起低度耐藥。n染色體基因突變216。 這種機(jī)制 是形成細(xì)菌多重耐藥的主要原因 。n質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥216。對(duì)拓?fù)洚悩?gòu)酶 Ⅳ 的保護(hù)作用不明顯216。? 用藥前盡可能分離出病原菌，并做藥敏試驗(yàn)，減少無(wú)根據(jù)預(yù)防用藥。? 掌握合適的劑量與療程，不將本類(lèi)藥物作為局部外用藥，防止誘發(fā)耐藥性。l 對(duì)主要目標(biāo)細(xì)菌耐藥率超過(guò) 40%的抗菌藥物，應(yīng)慎重經(jīng)驗(yàn)用藥。l 對(duì)主要目標(biāo)細(xì)菌耐藥率超過(guò) 75%的抗菌藥物，應(yīng)暫停該類(lèi)抗菌藥物的臨床應(yīng)用，根據(jù)追蹤細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果，再?zèng)Q定是否恢復(fù)其臨床應(yīng)用。FQNs的臨床應(yīng)用n 首選：216。 細(xì)菌性前列腺炎：前列腺濃度可達(dá)血濃度的 216。 腸桿菌科或銅綠假單胞菌所致骨 /關(guān)節(jié)感染：骨組織濃度可達(dá)血濃度的 216。 炭疽芽孢桿菌n 可選：216。 腦膜炎及顱內(nèi)感染：要求最大治療劑量，容易發(fā)生 ADR216。 不建議將呼吸 FQNs作為一線(xiàn)用藥 ,可用于二代頭孢、青霉素類(lèi)藥物過(guò)敏或耐藥的感染。 2023年 IDSA/ATS成人 CAP指南：有基礎(chǔ)疾病或最近使用過(guò)抗生素、大環(huán)內(nèi)酯耐藥肺鏈感染率較高地區(qū)：?jiǎn)斡煤粑?FQNs或新大環(huán)內(nèi)酯＋ β 內(nèi)酰胺類(lèi)。 無(wú) MDR危險(xiǎn)因素早發(fā)性 HAP初始經(jīng)驗(yàn)治療：可選呼吸 FQNs或環(huán)丙沙星216。 除泌尿系統(tǒng)外，不得作為其他系統(tǒng)的外科圍手術(shù)期預(yù)防用藥。 泌尿外科手術(shù)推薦預(yù)防藥物：第二代頭孢，環(huán)丙沙星。 嚴(yán)格控制氟喹諾酮類(lèi)藥物作為外科圍手術(shù)期預(yù)防用藥。 泌尿外科手術(shù)推薦預(yù)防藥物：第一、二代頭孢，環(huán)丙沙星。 氟喹諾酮類(lèi)可適用的手術(shù)：經(jīng)腹或陰道子宮切除術(shù)，結(jié)腸手術(shù)。 不推薦：心胸和血管手術(shù)；髖或膝關(guān)節(jié)成形術(shù)。 氟喹諾酮類(lèi)須在術(shù)前 120分鐘內(nèi)開(kāi)始滴注第一劑。 口服與靜脈給藥幾乎等效：除諾氟沙星、環(huán)丙沙星外，大部分藥物的口服生物利用度達(dá) 80%95%216。 分布容積大于 2 L/kg：在肺、肝、腎、膀胱、前列腺、卵巢、輸卵管和子宮內(nèi)膜的藥物濃度高于血藥濃度 216。 骨組織：骨組織濃度可達(dá)血濃度的 前列腺：可達(dá)血濃度的 腦脊液：腦膜炎癥時(shí)可達(dá)抑菌或殺菌濃度 胎兒循環(huán)：透過(guò)血 胎盤(pán)屏障較多，胎兒血濃度可達(dá)母體血濃度的 50%100% 漿膜腔和關(guān)節(jié)腔FQNs的體內(nèi)過(guò)程 (2)l 代謝216。 大多數(shù) FNQs有 45%65%以原形從尿中排出216。 短清除半衰期：諾氟沙星、依諾沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星等，T1/2約 35h 216。h/L 生物利用度 (%) 蛋白結(jié)合率 (%) 尿回收 (%)氧氟沙星 400mg 90 20 80環(huán)丙沙星 500mg 70 40左氟沙星 200mg 100 32 80加替沙星 400mg 96 26 82莫西沙星 400mg 12 36 91 40 25吉米沙星 320mg 90 35幾種 FQNs的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)藥物不良反應(yīng)（ ADR）l胃腸道反應(yīng)l肝毒性l中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)l皮膚及光敏毒性l關(guān)節(jié)病變l肌腱炎l心血管毒性l致血糖改變l過(guò)敏反應(yīng)l血液系統(tǒng)毒性l腎毒性l其他中樞神經(jīng)系統(tǒng) ADRn 機(jī)制：216。216。216。興奮性氨基酸受體激活。216。216。中樞神經(jīng)系統(tǒng) ADRn 相關(guān)性：216。216。216。 發(fā)生率 :曲伐沙星 諾氟沙星，加替沙星，莫西沙星 司帕沙星 環(huán)丙沙星 氧氟沙星 左氧氟沙星。光敏毒性n機(jī)制： FQNs進(jìn)入皮膚受紫外光照射，藥物吸收的光能激發(fā)活性氧產(chǎn)生，啟動(dòng)炎癥反應(yīng)而損傷皮膚。n相關(guān)性： 與劑量密切相關(guān)。而與年齡無(wú)關(guān)。8位取代基的光毒性比較： F≥ClNHCF 3OCH3 代表藥物： F— 司帕沙星、氟羅沙星、洛美沙星 Cl— 克林沙星 OCH3— 加替沙星、莫西沙星、吉米沙星216。關(guān)節(jié)病變n早年動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，服用喹諾酮藥物 100500 mg/，其負(fù)重關(guān)節(jié)軟骨發(fā)生破壞性改變，部分動(dòng)物表現(xiàn)關(guān)節(jié)腫脹，活動(dòng)受限。n表現(xiàn)： 關(guān)節(jié)僵硬，頜關(guān)節(jié)痛。n相關(guān)性： 年齡，劑量。 所有 FQNs都可造成軟骨損傷。 學(xué)者觀(guān)點(diǎn)： 不宜用于 18歲下骨髂生長(zhǎng)發(fā)育尚未完全兒童患者，但在目前尚無(wú)其他有效安全治療藥物的感染患者，可充分權(quán)衡利弊后采用，如假單胞菌感染引起兒童肺囊性纖維化（目前氟喹諾酮在兒科領(lǐng)域應(yīng)用的有關(guān)資料主要是關(guān)于環(huán)丙沙星的），但尚需進(jìn)行嚴(yán)格對(duì)照試驗(yàn)，以確定其治療作用和遠(yuǎn)期安全性 (骨、關(guān)節(jié) )。 216。 18歲以下未成年患者避免使用本類(lèi)藥物，妊娠期及哺乳期患者避免應(yīng)用本類(lèi)藥物(《 抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則 》 )。 藥品說(shuō)明書(shū)： 不宜使用，避免使用，禁用。 兒童應(yīng)避免常規(guī)使用，僅在其他藥物治療無(wú)效而危及生命時(shí)選用216。藥物進(jìn)入心肌細(xì)胞后，阻滯 K+ 通道，使復(fù)極減慢， QT間期延長(zhǎng)，引發(fā)心律不齊。 主要致 QT間期延長(zhǎng)：第 4代 FQNs。 主要致 TDP：加替沙星 (27/10 million)左氧氟沙星 (million)環(huán)丙沙星 ()216。n 危險(xiǎn)人群： 合用可延長(zhǎng) QT藥 (三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥、胺碘酮、特非那定、紅霉素、西沙比利等 )，或引起心動(dòng)過(guò)緩的藥物 (如普萘洛爾 )，或 CYP450抑制劑；電解質(zhì)紊亂。 在 CYP450中最重要的是 CYP3A4亞族，參與約占該酶系中全部藥物代謝的50%， CYP2D6約占 30%， CYP2C9約占 10%， CYP1A2約占 4%， CYP2A6和CYP2C19分別約占 2%。? 酶抑作用和藥酶抑制劑 216。 216。 一般發(fā)生在用藥 3天之內(nèi)（ 410天）。n代表藥物： 加替沙星、左氧氟沙星n危險(xiǎn)人群： 合用口服降糖藥，老人，糖代謝紊亂者。 抑制胰島 β 細(xì)胞上 ATP敏感的鉀通道（ KATP），從而促進(jìn)胰島素釋放 動(dòng)物試驗(yàn)示呈劑量依賴(lài)性。216。216。 抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體 1mRNA的表達(dá)，從而影響其對(duì)葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)。n 抑制糖異生：216。 ? 2023年 1月 1日 2023年 2月，美國(guó) FDA收集 388例與加替沙星有關(guān)的血糖異常病理報(bào)告，其中死亡 20例。? 國(guó)外報(bào)道，使用本藥后糖尿病患者低血糖發(fā)生率約，高血糖約 13/1000例；非糖尿病患者的低血糖約 ，高血糖約 。 2023年 1月我國(guó)在藥品說(shuō)明書(shū)增添此項(xiàng)禁忌癥。 對(duì)兒童嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，劑量不應(yīng)超過(guò) 1015mg/kg，其療程不超過(guò) 7d。 主要通過(guò)肝代謝的 FQNs：司帕沙星、格帕沙星、曲伐沙星(已撤市 )、莫西沙星216。+氨基糖苷類(lèi) 均對(duì) G菌有良好抗菌活性，不同環(huán)節(jié)阻礙細(xì)菌蛋白質(zhì)合成 (FQNs抑制 DNA回旋酶；氨基糖苷類(lèi)與細(xì)菌核糖體的 30S亞基結(jié)合，阻礙氨基酸聚合 )。+利福平 (肝藥酶誘導(dǎo)劑 ) FQNs抗菌活性降低或消失。藥物相互作用 — 有害作用聯(lián)合藥物 相互作用的影響+含鈣、鎂、鋁等金屬陽(yáng)離子的藥物 形成不溶性的蟄合物，減少雙方藥物的吸收+非甾體消炎藥 (除阿司匹林 ) 增加中樞的毒性反應(yīng)，誘發(fā)驚厥、癲癇發(fā)作+洋地黃或可延長(zhǎng) QT間期（如西沙比利、紅霉素、三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥等）及引起心動(dòng)過(guò)緩的藥物如普萘洛爾增加心臟毒性。+茶堿、咖啡因 后者代謝被抑制，引起心動(dòng)過(guò)速等 ADR。 1984年 Wujnands等首先報(bào)道喹諾酮類(lèi)能抑制茶堿的代謝。 依諾沙星可使茶堿濃度增加 60%以上 (減少茶堿消除率的 40%75%)，氧氟沙星、環(huán)丙沙星可使茶堿濃度增加 10%(環(huán)丙、培氟能減少 20%30%)，左氧氟沙星、莫西沙星未見(jiàn)明顯相互作用。 機(jī)制：抑制肝藥酶 P450同功酶。 抑制能力：依諾沙星＞環(huán)丙沙星＞諾氟沙星216。 機(jī)制：抑制 3脫甲基作用所需的細(xì)胞色素 P450同功酶。 抑制能力：依諾沙星＞環(huán)丙沙星＞吡哌酸＞洛美沙星＞氧氟