【正文】 O 2 CNFRXC O 2 E tHNOC O 2 E tFRXH84a R=Cl, X=H 85a~c 86a~c ? 喹諾酮 1位接有乙基的藥物如諾氟沙星和洛美沙星等，應用此法制備最為簡便。環(huán)丙沙星于 1986年上市后，從 1992~2023年連續(xù) 12年，每年市場銷售額都超過 10億美元， 2023年美國受炭疽菌襲擊時，它是 FDA推薦的主要治療藥物，2023年銷售 17多億美元，創(chuàng)歷史最高記錄。在抗感染藥物市場中，已成為繼頭孢類和青霉素類的第三大類常用藥物，約占有 20~25%的市場份額。氟喹諾酮藥物的合成技術 李志裕 2023年 3月 10日 一、簡介 ? 上世紀七十年代末發(fā)現(xiàn)諾氟沙星 [1]后，氟喹諾酮藥物得到迅速發(fā)展，已成為臨床上常用的抗菌藥物之一，它們抗菌譜廣，除對革蘭氏陰性菌有作用外，抗菌譜擴大到金葡菌、肺炎鏈球菌、溶血性鏈球菌等革蘭氏陽性菌，衣原體，支原體，軍團菌及結核桿菌等，但以抗革蘭氏陰性菌特別是腸桿菌科的作用最強。 ? 氟喹諾酮藥物口服吸收良好，半衰期長，生物利用度大多在 80%以上，口服給藥和靜脈給藥的劑量一致，使用方便，價格便宜。 2023年全世界氟喹諾酮藥物的銷售額超過 80億美元。在國內(nèi)市場，左氧氟沙星是 2023年和 2023年的第一暢銷藥物。 ? 取代苯胺 84與乙氧亞甲基（ EMME）在120~130186。 ? 85a環(huán)合成 86a，在 250~260186。C以上 [7]。 ? 熱環(huán)合具有收率高，溶劑可套用，三廢污染少等優(yōu)點，缺點是反應溫度高，某些對熱不穩(wěn)定的化合物必須用 Lewis酸作環(huán)合劑，常用的是多聚磷酸 (PPA)，也可用乙酸酐和濃硫酸等，如 88a或88b的環(huán)合都在 PPA中進行，反應溫度可控制在120186。 N HYXFRE M M EE t O 2 CNYXFRC O 2 E tNYXFRC O 2 E tOP P A89a可合成氧氟沙星 [8]， 89b可合成蘆氟沙星 87a X=O, Y=CHCH3, R=F 88a, 88b 89a, 89b 87b X=S, Y=CH2, R=Cl E t O 2 CNFC lC O 2 E tNFC lC O 2 E tOH H+HNF C O 2 E tOC l 85a 86a 810 對于有可能在兩個方向環(huán)合的化合物 用 Lewis酸一般產(chǎn)生兩個異構體 聚磷酸酯 (PPE)， PPA或 Ac2OH2SO4環(huán)合，收率明顯較熱環(huán)合低，所得產(chǎn)物中， 86a和 810的比例大致相同 ? POCl3中環(huán)合， 86a和 810的比例是 1:3。 異硫氰酸苯酯與丙二酸二乙酯縮合后環(huán)合 喹諾酮環(huán)的 2位帶有硫原子時，可采用此法 N C SFFK C H ( C O 2 E t ) 2FFE t O 2 CN S KC O 2 E tHC l C H 2 O C H 3HFFE t O 2 CN S C H 2 O C H 3C O 2 E t 811 812 813 HNFFC O 2 E tOS C H 2 O C H 3P h 2 O+NF C O 2 E tOS C H 2 O C H 3FH 814a (58%) 814b(45%) 814a可進一步合成普利沙星 [ β取代胺基 α取代苯甲酰丙烯酸酯的制備和環(huán)合 此法適合于制備喹諾酮 1位難以通過烴基化引入取代基的化合物 很多氟喹諾酮藥物結構中的 1位帶環(huán)丙基，而目前尚沒有簡便方法在 86a的 1位引入該基團，（見 ）。 K 2 C O 3N NFC lOC O 2 E tRH 2 N RA c 2 ONFC l C lC O 2 E tOH C ( O E t ) 3821 8222a R=乙基 822b R=環(huán)丙基 822c R=2,4二氟苯基 822a， 822b和 822c，它們可分別合成依諾沙星 吉米沙星和托氟沙星 C H 2 O HH 2 NH 3 CFFFOC O 2 E tN HFH O C H 2 C H 3A c 2 OFF FC O 2 E tOFH C ( O E t ) 3819a 823 NOOC O 2 E tFF B a s e 824 824是合成左氧氟沙星的重要中間體 825，進一步合成馬波沙星 H 2 N N C H OC H 3FF FC O 2 E tOFA c 2 OFFFOC O 2 E tN HF N C H 3C H OH C ( O E t ) 3N a 2 C O 3NN C H 3FOC O 2 E tFFC H ONN H C H 3FOC O 2 E tFFN a O H H2 C ONOC O 2 E tFFF N C H 3H OB u 4 N FNNOOC O 2 E tC H 3FF8 2 5 化合物 826分別與 N,N二甲基甲酰胺二甲基縮醛， 巰基乙氨反應得 827，后者環(huán)合得 828再經(jīng)水解 得蘆氟沙星 (82b)[29]。升高溫度對 N乙基化有利，因當溫度升高時， 829b可轉化為 86a和 829a[23]。C加溴乙烷乙基化后升溫至 120130186。 ? DMF須回收套用時，水份增加，研究證明， DMF中水份的含量在 ~10%之間，對乙基化收率以及 829a和 829b的比例無明顯影響 [22] 86c分別以溴乙烷或 TsOCH2CH2F為烴化劑， 可得 830a或 830b，是合成洛美沙星或氟羅 沙星的重要中間體 [7]。 NC O 2 E tOFF S HHNC O 2 E tOFF S C H 2 O C H 3H C lHNSOC O 2 E tH 3 CFFI 2 C H C H 3D M F , K 2 C O 3 814a 831 1位直接引入環(huán)丙基，可為環(huán)丙沙星等藥物的制備開辟另一捷徑 ，這一課題一直是研究的熱點，至今仍無滿意答案。 NC O 2 E tOFC lO E tD M F , K 2 C O 3HNC O 2 E tOFC lB r O E tN a B H 4B F 3 / E t 2 ONC O 2 E tOFC l 86a 832 818a 對 氟硝基苯的氟原子較為活潑，可與 86a反應得 833[25]，經(jīng)還原得化 合物 834[26]，雖然理論上 834經(jīng) Schiemann反應應該得合成二氟沙星和 沙拉沙星的中間體 818b，但未見該反應的成功報道。因此研究喹喏酮環(huán)上的親核取代無論對于氟喹喏酮類化合物的結構改造，還是合成工藝改進都具有重要意義 ? 在親核取代反應中，離去基團的離去性能是影響反應的一個重要因素，常見基團離去能力的大致次序為 F＞ NO2＞ OTs＞Cl,Br,I[32]，另外，一個易于離去的基團通常在其鄰或對位具有強吸電子基。在化合物 835的結構中， 7位鹵素受其對位羰基吸電子作用的影響，相對其 6位氟原子而言是易于離去的基團，但由于氯原子本身的離去性能不強，故化合物 835b或 835a與哌嗪反應時，除形成主產(chǎn)物諾氟沙星（ 81a）或環(huán)丙沙星（ 81f）外，尚有由于 6位氟原子競爭反應而形成的副產(chǎn)物 839a和 839b。若以 6,7二氟喹諾酮 835c與哌嗪反應，因氟原子的離去性能明顯優(yōu)于氯，則僅得諾氟沙星，收率 %，未發(fā)現(xiàn) 6取代的產(chǎn)物 [28]。兩個方法各有特色，為不同的廠家采用。 NSOC O O HFC lNSOC O O HFC lO H 2 O 2H NN C H 3 843b 844 NSOC O O HFNNH 3 CONSOC O O HFNNH 3 CP C l 3 D M F845 82b NOOC O O HFNNH 3 CNOO