喹諾酮類(lèi)藥物研究進(jìn)展-在線(xiàn)瀏覽
2025-03-04 02:13本頁(yè)面
【正文】 布廣，可分布于各種組織體液和器官，特別在腎、肝、肺及皮膚組織中分布良好。近年研發(fā)的新藥中t1/2呈延長(zhǎng)的趨勢(shì)。如鹽酸莫西沙星半衰期12～，每日1次服藥。用來(lái)評(píng)價(jià)濃度依賴(lài)型藥物殺菌效果的PK/PD參數(shù)主要有AUC24h/MIC和Cmax/MIC。近年來(lái)對(duì)氟喹諾酮類(lèi)藥物的PK/PD研究表明，AUC24h/MIC對(duì)臨床有效率有很強(qiáng)的預(yù)見(jiàn)性，并建議AUC24h/MIC125為臨床藥物應(yīng)達(dá)到的目標(biāo)。 1．3 抗生素后效應(yīng)（PAE）所有抗菌素都有不同程度的抗生素后效應(yīng)。但當(dāng)濃度比MIC高出10倍時(shí)，濃度再增加則PAE無(wú)明顯增加。此外體內(nèi)存在抗生素后促紅細(xì)胞效應(yīng)，在感染部位將對(duì)受試菌產(chǎn)生較長(zhǎng)的體內(nèi)PAE。此外，PAE在聯(lián)合用藥方案的評(píng)價(jià)上也有一定應(yīng)用。2．構(gòu)效關(guān)系 對(duì)喹諾酮類(lèi)藥物構(gòu)效關(guān)系的研究進(jìn)展較快。多數(shù)化合物在此兩母核上，4位有一個(gè)O，6位有一個(gè)F。這些取代基團(tuán)通過(guò)增加對(duì)細(xì)菌酶的親和力而起作用，并因此改變細(xì)胞內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)或生物利用度。以下重點(diǎn)介紹了1，6，7位取代基團(tuán)的結(jié)構(gòu)改造的較有意義的進(jìn)展。Mitsuyama考察了不同取代基對(duì)氟喹諾酮類(lèi)化合物抗肺炎鏈球菌作用的影響，認(rèn)為1位以2，4二氟苯基取代的活性最強(qiáng)，其次為環(huán)丙基和乙基。 7位一直是氟喹諾酮類(lèi)結(jié)構(gòu)修飾的重點(diǎn)。一個(gè)突出的例子是吉米沙星。近來(lái)對(duì)母核上7位的改造還有以下幾種：（1） （2）（3）（4）（5）1）將環(huán)丙基以不同的方式引入氨基吡咯烷環(huán),如（1）；2）7位以四氫呋喃并氨基吡咯烷取代，如（2）；3）在7位吡咯烷基上引入氟甲基，如（3）；4）7位側(cè)鏈上引入吡啶等芳雜環(huán)，如（4）；5）7位哌嗪上引入肟側(cè)鏈，如（5）。過(guò)去人們一直以為6位氟的引入在改善喹諾酮類(lèi)的抗菌效果上起到不可替代的作用。如Toyama公司開(kāi)發(fā)的TM3811。某些7位為其他芳雜環(huán)的6位去氟喹諾酮類(lèi)也有抗菌活性，如稠環(huán)噻吩衍生物和吡啶衍生物。TM3811 為了克服耐藥性問(wèn)題，Abott實(shí)驗(yàn)室還對(duì)氟喹諾酮母環(huán)做了大量的結(jié)構(gòu)改造工作，引入18萘啶酮的生物電子等排體嘧啶并吡啶酮，發(fā)現(xiàn)其體內(nèi)抗菌活性較弱。 嘧啶并吡啶酮衍生物 喹嗪酮衍生物光毒性及其與結(jié)構(gòu)的關(guān)系 喹諾酮類(lèi)藥物的不良反應(yīng)主要有光毒性、中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性、心臟毒性、胃腸道反應(yīng)、肝毒性、泌尿系統(tǒng)毒性等，其中尤以光毒性最為常見(jiàn)，在此類(lèi)藥物的開(kāi)發(fā)中最為重視。由于某些喹諾酮類(lèi)藥物的光穩(wěn)定性較低，服用后可能發(fā)生光誘導(dǎo)突變和光致癌作用。一般認(rèn)為喹諾酮類(lèi)的光毒性反應(yīng)和產(chǎn)生單線(xiàn)態(tài)氧有關(guān)。與喹諾酮類(lèi)藥物構(gòu)效關(guān)系相似，人們已認(rèn)識(shí)到某些不良反應(yīng)與圍繞喹諾酮母核的取代基有關(guān)。一般認(rèn)為8位取代基決定光毒性的大小，8位鹵素取代可提高吸收度從而增強(qiáng)抗菌活性，但其光毒性極大；引入烷氧基可降低光毒性，如8位引入甲氧基后與引入鹵素原子相比，對(duì)抗G+、G菌活性影響不大，但是光毒性卻大為降低；引入乙氧基光毒性最低但是抗菌活性降低。如司帕沙星，8位F取代，5位有氨基取代，在喹諾酮類(lèi)藥物中光毒性最大，小劑量即可引起光敏反應(yīng)。根據(jù)上述關(guān)系，可以通過(guò)改造母環(huán)8位的取代基，降低光毒性。李強(qiáng)等人分析了具有較大毒副作用的喹諾酮藥物結(jié)構(gòu)，總結(jié)了以下結(jié)構(gòu)不良反應(yīng)關(guān)系的規(guī)律：1）1位N上取代基為氟苯時(shí)，毒性大。2）8位C上為鹵素取代時(shí)，光毒性大，如克林沙星，司帕沙星，洛
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