【正文】 氟喹諾酮藥物的合成技術(shù) 李志裕 2023年 3月 10日 一、簡介 ? 上世紀(jì)七十年代末發(fā)現(xiàn)諾氟沙星 [1]后，氟喹諾酮藥物得到迅速發(fā)展，已成為臨床上常用的抗菌藥物之一，它們抗菌譜廣，除對(duì)革蘭氏陰性菌有作用外，抗菌譜擴(kuò)大到金葡菌、肺炎鏈球菌、溶血性鏈球菌等革蘭氏陽性菌，衣原體，支原體，軍團(tuán)菌及結(jié)核桿菌等，但以抗革蘭氏陰性菌特別是腸桿菌科的作用最強(qiáng)。 ? 氟喹諾酮藥物口服吸收良好，半衰期長，生物利用度大多在 80%以上，口服給藥和靜脈給藥的劑量一致，使用方便，價(jià)格便宜。在抗感染藥物市場(chǎng)中，已成為繼頭孢類和青霉素類的第三大類常用藥物，約占有 20~25%的市場(chǎng)份額。 2023年全世界氟喹諾酮藥物的銷售額超過 80億美元。環(huán)丙沙星于 1986年上市后，從 1992~2023年連續(xù) 12年，每年市場(chǎng)銷售額都超過 10億美元， 2023年美國受炭疽菌襲擊時(shí)，它是 FDA推薦的主要治療藥物，2023年銷售 17多億美元，創(chuàng)歷史最高記錄。在國內(nèi)市場(chǎng)，左氧氟沙星是 2023年和 2023年的第一暢銷藥物。 氟喹諾酮藥物的結(jié)構(gòu) X NOC O O HR 1R 5FR 7 FN NOO HOH N諾 氟 沙 星 （ N o r f l o x a c i n ， 8 1 a ）FN NOO HON培 氟 沙 星 （ P e f l o x a c i n , 8 1 b ）FN NOO HOH N洛 美 沙 星 （ L o m e f l o x a c i n , 8 1 c ）F1984年上市 1985年上市 1989年上市 1986年上市 NFN NOO HOH N依 諾 沙 星 （ E n o x a c i n ， 8 1 d ） FN NOO HON氟 羅 沙 星 （ F l e r o x a c i n ， 8 1 e ）FF1992年上市 FN NOO HOH N環(huán) 丙 沙 星 （ C i p r o f l o x a c i n ， 8 1 f ）1986年上市 1990年上市 1993年上市 FN NOO HO托 氟 沙 星 （ T o s u f l o x a c i n ， 8 1 g ）FFH2NFN NOO HO司 氟 沙 星 （ S p a r f l o x a c i n ， 8 1 h ） ）H NN H 2F 加替沙星（ Gatifloxacin， 81i） 莫西沙星（ Moxifloxacin， 81j） 巴洛沙星（ Balofloxacin， 81k） 吉米沙星（ Gemifloxacin， 81l） 1999年上市 1999年上市 2023年上市 2023年上市 FN NOO HOH N O C H3FN NOO HOO C H 3H NFN NOO HOO C H 3N HHHNFN NOO HOH 2 NO N ? 81m替馬沙星 1991年上市， 1992年撤消 ? 81n曲伐沙星 1997年上市， 1999年撤消 ? 81o格雷沙星 1997年上市， 1999年撤消 ? 81p二氟沙星作為獸藥上市 ? 81q沙拉沙星作為獸藥上市 ? 81r達(dá)諾沙星作為獸藥上市 ? 81s恩氟沙星作為獸藥上市 ? 81t奧比沙星作為獸藥上市 氧氟沙星（ Ofloxacin， 82a） 蘆氟沙星（ Rufloxacin， 82b） 那氟沙星（ Nadifloxacin， 82c） 左氧氟沙星（ Levofloxacin， 82d） FN NOO HON O1985年上市 1992年上市 1993年上市 1993年上市 FN NOO HON SFN NOO HON OH OFN NOO HON O 帕珠沙星（ Pazufloxacin， 82e） 2023年上市 FNOO HOOH 2 NNOC O O HSFH 3 CNC H 2 NOOC H 3O 83，普利沙星， 2023年上市 、 喹諾酮環(huán)的形成 一、取代苯胺與乙氧亞甲基丙二酸二乙酯(EMME)縮合后環(huán)合 FN H 2RXE M M EE t O 2 CNFRXC O 2 E tHNOC O 2 E tFRXH84a R=Cl, X=H 85a~c 86a~c ? 喹諾酮 1位接有乙基的藥物如諾氟沙星和洛美沙星等，應(yīng)用此法制備最為簡便。 ? 取代苯胺 84與乙氧亞甲基（ EMME）在120~130186。C反應(yīng)得取代苯胺基亞甲基丙二酸二乙酯 85，該步反應(yīng)的收率一般可達(dá)100%， 85不經(jīng)分離在高溫環(huán)合，即構(gòu)成喹諾酮環(huán) 86， 86a或 86b可進(jìn)一步合成諾氟沙星和培氟沙星， 86c可合成洛美沙星和氟羅沙星。 ? 85a環(huán)合成 86a，在 250~260186。C的溫度進(jìn)行 [1]，85c環(huán)合成 86c，反應(yīng)溫度高達(dá) 300186。C以上 [7]。該環(huán)合反應(yīng)的溶劑在實(shí)驗(yàn)室用二苯醚、聯(lián)苯或兩者的混合物，工業(yè)生產(chǎn)用價(jià)廉的導(dǎo)熱油。 ? 熱環(huán)合具有收率高，溶劑可套用，三廢污染少等優(yōu)點(diǎn)，缺點(diǎn)是反應(yīng)溫度高，某些對(duì)熱不穩(wěn)定的化合物必須用 Lewis酸作環(huán)合劑，常用的是多聚磷酸 (PPA)，也可用乙酸酐和濃硫酸等，如 88a或88b的環(huán)合都在 PPA中進(jìn)行，反應(yīng)溫度可控制在120186。C左右。 N HYXFRE M M EE t O 2 CNYXFRC O 2 E tNYXFRC O 2 E tOP P A89a可合成氧氟沙星 [8]， 89b可合成蘆氟沙星 87a X=O, Y=CHCH3, R=F 88a, 88b 89a, 89b 87b X=S, Y=CH2, R=Cl E t O 2 CNFC lC O 2 E tNFC lC O 2 E tOH H+HNF C O 2 E tOC l 85a 86a 810 對(duì)于有可能在兩個(gè)方向環(huán)合的化合物 用 Lewis酸一般產(chǎn)生兩個(gè)異構(gòu)體 聚磷酸酯 (PPE)， PPA或 Ac2OH2SO4環(huán)合，收率明顯較熱環(huán)合低，所得產(chǎn)物中， 86a和 810的比例大致相同 ? POCl3中環(huán)合， 86a和 810的比例是 1:3。 ? 工業(yè)大生產(chǎn)用導(dǎo)熱油作溶劑，環(huán)合收率接近定量，所得環(huán)合物中 86a和 810的比例大約是 10:1。 異硫氰酸苯酯與丙二酸二乙酯縮合后環(huán)合 喹諾酮環(huán)的 2位帶有硫原子時(shí)，可采用此法 N C SFFK C H ( C O 2 E t ) 2FFE t O 2 CN S KC O 2 E tHC l C H 2 O C H 3HFFE t O 2 CN S C H 2 O C H 3C O 2 E t 811 812 813 HNFFC O 2 E tOS C H 2 O C H 3P h 2 O+NF C O 2 E tOS C H 2 O C H 3FH 814a (58%) 814b(45%) 814a可進(jìn)一步合成普利沙星 [ β取代胺基 α取代苯甲酰丙烯酸酯的制備和環(huán)合 此法適合于制備喹諾酮 1位難以通過烴基化引入取代基的化合物 很多氟喹諾酮藥物結(jié)構(gòu)中的 1位帶環(huán)丙基，而目前尚沒有簡便方法在 86a的 1位引入該基團(tuán)，（見 ）。因此諸如環(huán)丙沙星等用以下方法構(gòu)成 1取代的氟喹諾酮母環(huán) H 2 N RC lFC lOC O 2 E tO E tA c 2 OFC l C lC O 2 E tOH C ( O E t ) 3 815 816 C lFC lOC O 2 E tN HRB a s eNFC lOC O 2 E tR 817a R=環(huán)丙基 818a, 818b 817b R=4氟苯基 818a可用于合成環(huán)丙沙星和恩氟沙星 818b可用于合成二氟沙星和沙拉沙星 N H 2FF FC O 2 E tORXA c 2 ONFFOC O 2 E tRXK 2 C O 3H C ( O E t ) 3819a R= F, X=H 820a, 820b, 820c 819b R= OCH3, X= H 819c R=F, X=NO2