氟喹諾酮藥物的合成技術(shù)(參考版)
2025-03-01 19:28本頁(yè)面
【正文】 FF FC O 2 E tOC O 2 E tFFF FC O C lF M g , E t O HH 2 O T s O HFF FC O 2 E tOFH 2 C ( C O 2 E t ) 2 ? 2,4,5三氟 3甲氧基苯甲酰乙酸乙酯 (819b)和 2,3,4,5四氟 6硝基苯甲酰乙酸乙酯 (819c)是合成加替沙星和司氟沙星重要中間體 FF FC O C lO C H 3 M g , E t O HH 2 C ( C O 2 E t ) 2FFO C H 3FC O O HS O C l 2FF FC O 2 E tOC O 2 E tO C H 3H 2 O T s O HFF FC O 2 E tOO C H 3 FF FC O C lFN O 2 M g , E t O HH 2 C ( C O 2 E t ) 2FFFFC O O HN O 2S O C l 2FF FC O 2 E tOC O 2 E tFN O 2H 2 O T s O HFF FC O 2 E tOFN O 2 2,3,4,5四氟苯甲酸， 2,4,5三氟 3甲氧基苯苯甲酸和 2,3,4,5四氟 6硝基苯甲酸 ? 這三個(gè)化合物是制備上述三個(gè)取代苯甲酰乙酸乙酯的原料。它可由 2,4二氯 5氟苯甲酸經(jīng)酰氯化，與丙二酸二乙酯縮合，部分水解并脫羧制備 FC l C lC O O H FC l C lC O C lS O C l 2M g , E t O HH 2 C ( C O 2 E t ) 2FC l C lC O 2 E tOC O 2 E t FC l C lC O 2 E tO T s O HH 2 O ? 2,4二氯 5氟苯乙酮與碳酸二乙酯的縮合 FC l C lC O C H 3( E t O ) 2 C ON a HFC l C lC O 2 E tO 2,3,4,5四氟苯甲酰乙酸乙酯 (819a)是合成左氧氟沙星，加替沙星，蘆氟沙星和馬波沙星的一個(gè)重要中間體，早期文獻(xiàn) [15]報(bào)道是以 2,3,4,5四氟苯甲酸經(jīng)酰氯化，與丙二酸單乙酯的鎂鹽縮合，再經(jīng)脫羧制得。 4,5二碘代 (或氯代 )鄰二硝基苯 887與胺類化合物的反應(yīng)發(fā)生在硝基鄰位的另一硝基上，得產(chǎn)物 888[52]，但在芐腈化合物 889和2,3,4,5四氟苯甲酰乙酸乙酯（ 819a）的結(jié)構(gòu)中，卻是對(duì)位基團(tuán)較為活潑 FH 3 CO 2 NH M P A環(huán)丙胺NNN HFH 3 CO 2 NNNF甲苯1 甲基哌嗪FFO 2 NF 884 885 886 IIN O 2N O 2IIN H B uN O 2H 2 N B u95% 887 888 N H 2C NFN FN H 2N H+FF C NF889 890 FF FC O 2 E tOFFFNOC O 2 E tFH 3 C NN HH 3 C N 819a 826 、有關(guān)原料和中間體的合成 3氯 4氟苯胺 ? 3氯 4氟苯胺是合成諾氟沙星和培氟沙星的原料，一般以鄰二氯苯為原料，經(jīng)硝化，氟交換和還原三步反應(yīng)而得 C lC l H N O 3 H 2 S O 4C lC l N O 2K FFC l N O 2FC l N H 2 F eH C l 2,3,4三氟硝基苯 (884) 2,3,4三氟苯胺 7,8二氟 2,3二氫 3甲基 4H[1,4]苯并噁嗪 ? 2,3,4三氟苯胺是合成洛美沙星和氟羅沙星的原料， 7,8二氟 2,3二氫 3甲基 4H[1,4]苯并噁嗪是合成氧氟沙星的原料，它們都是由 2,3,4三氟硝基苯制得。 ? 例外，如 835a與哌嗪反應(yīng)得環(huán)丙沙星，經(jīng)過(guò)改進(jìn)，以質(zhì)子性的異戊醇為溶劑，產(chǎn)物中 6取代異構(gòu)體 839b的含量可降至 10%左右 ? 有時(shí)溶劑對(duì)反應(yīng)的影響甚大，如化合物 877與甲醇鈉在 DMF中反應(yīng)， 878的收率僅12%，如在 DMF+HMPA中反應(yīng)，則收率達(dá)92% NOC H 3C lNC H 3H 3 C ON a O C H 3O877 878 ? 在親核取代反應(yīng)中，親核試劑（胺類化合物）要過(guò)量投料，文獻(xiàn)報(bào)道有時(shí)按底物的 5倍，實(shí)際生產(chǎn)是以底物的 2~3倍投料，有時(shí)再加無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿做脫酸劑。 另一方面， 855與 2巰基乙醇反應(yīng)得單取代化合物 876，與 4甲基哌嗪反應(yīng)得856，與 KF不反應(yīng) NOC O2E tFC lE tN O2NOC O2E tFE tC lFNOC O2E tFE tNN O2NH3CNOC O2E tFE tH O C H2C H2SSC H2C H2O H8 6 8N C H3H NH S C H2C H2O HK F 869 874 875 NOC O 2 E tO 2 NC l NOC O 2 E tO 2 NNH NN HH N870 872 NH NN HH NNOC O 2 E tE tO 2 NNOC O 2 E tFO 2 NE t871 873 NOC O 2 E tFC lHN O 2NOC O 2 E tFH O C H 2 C H 2 SHN O 2H O C H 2 C H 2 S H D M F855 876 ? 在親核取代反應(yīng)中，所用的溶劑一般為非質(zhì)子性極性溶劑，如 DMF、 DMSO、乙腈或 N甲基吡咯烷酮等；脫酸劑常用碳酸鉀、三乙胺或吡啶。 NOC O O HFH NE tO HFNOC O O HFH NE tON a HD M FNOC O O HFFF+N H C H 2 C H 2 N HC H 3 C H 3NNNNOC O O HFC H 3C H 3864 865 836a 866 867 雖然硝基也是一潛在的離去基團(tuán)，而且一般情況下其離去能力優(yōu)于氯原子 [32]，如 868與 KF的反應(yīng)得產(chǎn)物 869，但化合物 870， 871和 868（硝基分別位于母環(huán)的 6， 7，和 8位），與哌嗪或 4甲基哌嗪的反應(yīng)，離去基團(tuán)都是位于硝基鄰位的鹵素，分別形成產(chǎn)物 872[48]， 873[49]和 874[39]，硝基并不離去。 作為親核試劑，仲胺的親核性優(yōu)于伯胺，如托氟沙星 (81g)[19]和上面提到的化合物 852的合成；環(huán)狀仲胺優(yōu)于開(kāi)鏈仲胺，如巴洛沙星 (81k) [40]的合成，這可能是環(huán)狀仲胺的位阻較小，同樣，當(dāng)哌嗪環(huán)上有取代基時(shí)，一般是以位阻較小的氮原子參與反應(yīng)，如司氟沙星 (81h)[16]的合成以及上述合成洛美沙星 (81c)和加替沙星（ 81i）的例子 N NOC O O E tFFFC l N NOC O O E tFFFNN H 2N NOC O O HFFFNN H 2H C lNN H 2H 822c 81g NFFO C H 3OBOOO A cA c ONOC O O HFNO C H 3N H C H 3H NN H C H 3N a O HH 2 O850 81k NOC O O HFFFN H 2NOC O O HFNH NFC H 3C H 3N H 2
教學(xué)課件相關(guān)推薦
鄂ICP備17016276號(hào)-1