【正文】 820a或 820b可合成 8甲氧基喹諾酮藥物如加替沙星 [15]， 820c可合成 5氨基喹諾酮司氟沙星 [16]。 K 2 C O 3N NFC lOC O 2 E tRH 2 N RA c 2 ONFC l C lC O 2 E tOH C ( O E t ) 3821 8222a R=乙基 822b R=環(huán)丙基 822c R=2,4二氟苯基 822a， 822b和 822c，它們可分別合成依諾沙星 吉米沙星和托氟沙星 C H 2 O HH 2 NH 3 CFFFOC O 2 E tN HFH O C H 2 C H 3A c 2 OFF FC O 2 E tOFH C ( O E t ) 3819a 823 NOOC O 2 E tFF B a s e 824 824是合成左氧氟沙星的重要中間體 825，進(jìn)一步合成馬波沙星 H 2 N N C H OC H 3FF FC O 2 E tOFA c 2 OFFFOC O 2 E tN HF N C H 3C H OH C ( O E t ) 3N a 2 C O 3NN C H 3FOC O 2 E tFFC H ONN H C H 3FOC O 2 E tFFN a O H H2 C ONOC O 2 E tFFF N C H 3H OB u 4 N FNNOOC O 2 E tC H 3FF8 2 5 化合物 826分別與 N,N二甲基甲酰胺二甲基縮醛， 巰基乙氨反應(yīng)得 827，后者環(huán)合得 828再經(jīng)水解 得蘆氟沙星 (82b)[29]。 FN FC O 2 E tOFNH 3 CFFNOC O 2 E tN HFH S C H 2NH 3 C( M e O ) 2 C H N M e 2H S C H 2 C H 2 N H 21 .2 . 826 827 NSOC O 2 E tFNNH 3 CN a HNSOC O 2 HFNNH 3 CN a O HH 2 O 828 82b 、 N1的烴化反應(yīng) NC O 2 E tOFC lH E t B rD M F , K 2 C O 3NC O 2 E tOFC lE tNC O 2 E tFC lO E t+8 6 a8 2 9 a 8 2 9 b ? 在堿的存在下， 86a經(jīng)乙基化反應(yīng)可得 829a，乙基化試劑有碘乙烷，硫酸二乙酯或溴乙烷，后者為工業(yè)生產(chǎn)所用，由于 86a有酮式和酚式兩種互變異構(gòu)體，除了 N乙基化外，還有 O乙基化副產(chǎn)物 829b，不同的反應(yīng)溶劑和堿可影響乙基化產(chǎn)物中兩者的比例，如以 K2CO3為堿，分別以 DMF， DMSO，二甲基乙酰胺或 N甲基吡咯烷酮為溶劑，乙基化產(chǎn)物中 829a： 29b分別約為： 89:11， 93:7，98:2， 99:1；而 Na2CO3為堿，產(chǎn)物中 829a的比例可提高 [22]。升高溫度對 N乙基化有利，因當(dāng)溫度升高時(shí)， 829b可轉(zhuǎn)化為 86a和 829a[23]。所以，工業(yè)生產(chǎn)中， 86a的乙基化是以 DMF為溶劑， K2CO3為堿，在 70~90186。C加溴乙烷乙基化后升溫至 120130186。C，使副產(chǎn)物 829b轉(zhuǎn)化成 86a和 829a，再加溴乙烷進(jìn)行進(jìn)一步乙基化，實(shí)際操作中，需要重復(fù)兩次，才能把 86a完全乙基化得 829a。 ? DMF須回收套用時(shí)，水份增加，研究證明， DMF中水份的含量在 ~10%之間，對乙基化收率以及 829a和 829b的比例無明顯影響 [22] 86c分別以溴乙烷或 TsOCH2CH2F為烴化劑， 可得 830a或 830b，是合成洛美沙星或氟羅 沙星的重要中間體 [7]。 T s O C H 2 C H 2 FNC O 2 E tOFFFHD M F , K 2 C O 3NC O 2 E tOFFRFE t B r o r 86c 830a R=Et 830b R=CH2CH2F 814a脫去保護(hù)基后，與 1,1二碘乙烷反應(yīng)， 在 1位和 2位構(gòu)成四元環(huán)化合物 831， 是合 成普利沙星的重要中間體 [12]。 NC O 2 E tOFF S HHNC O 2 E tOFF S C H 2 O C H 3H C lHNSOC O 2 E tH 3 CFFI 2 C H C H 3D M F , K 2 C O 3 814a 831 1位直接引入環(huán)丙基，可為環(huán)丙沙星等藥物的制備開辟另一捷徑 ，這一課題一直是研究的熱點(diǎn)，至今仍無滿意答案。溴代環(huán)丙 烷的溴原子不夠活潑，難以發(fā)生環(huán)丙基化反應(yīng)，而溴代環(huán)丙烷 的 1位引入乙氧基后，與 86a反應(yīng)可得到 832， 后者經(jīng)鈉硼氫 三氟化硼還原可得 818a[24]，該法所用的試劑昂貴， 反應(yīng)條件要求高，無工業(yè)價(jià)值。 NC O 2 E tOFC lO E tD M F , K 2 C O 3HNC O 2 E tOFC lB r O E tN a B H 4B F 3 / E t 2 ONC O 2 E tOFC l 86a 832 818a 對 氟硝基苯的氟原子較為活潑，可與 86a反應(yīng)得 833[25]，經(jīng)還原得化 合物 834[26]，雖然理論上 834經(jīng) Schiemann反應(yīng)應(yīng)該得合成二氟沙星和 沙拉沙星的中間體 818b，但未見該反應(yīng)的成功報(bào)道。 NC O 2 E tOFC lHNC O 2 E tOFC lN O 2NC O 2 E tOFC lN H 2F e S O 4FN O 2N a O H , D M F 86a 833 834 3位酯的水解 ? 6氟 7氯化合物 818a或 829a可在酸性或堿性的條件下水解為羧酸 835a和 835b[1,13] ? 6,7,8三氟化合物 820a因 7位氟原子較活潑，必須在酸性條件下水解，得 836a，如用NaOH水解，可能殃及 7位氟原子，產(chǎn)生羥基化合物 836b[27] NC O O HOFC lRor : N a O H , H 2 OH C l , H 2 ONC O 2 E tOFC lR818a R=環(huán)丙基 835a R=環(huán)丙基 829a R=乙基 835b R=乙基 NC O2E tOFFFNC O O HOFFFNC O O HOFH OFN a O H , H2O8 2 0 a8 3 6 b8 3 6 aH O A c , H C lH2O H O A cH C lNOC O O HFFOC H 3NOC O 2 E tFFOC H 3N NFNOC O 2 E tFFA c H NN NFNOC O O HFFH 2 NH C lH 2 O二氟化合物 89a也應(yīng)在酸性條件下水解 化合物 838中的酯和酰胺可同時(shí)水解，得托氟沙星 (81g) 89a 837 838 81g 7位的親核取代反應(yīng) 大多數(shù)氟喹喏酮藥物的結(jié)構(gòu)特征之一是在喹喏酮母環(huán)的 6和 7位分別帶有氟原子和含氮雜環(huán)，在其合成路線中，含氮雜環(huán)都是通過親核取代反應(yīng)引入。因此研究喹喏酮環(huán)上的親核取代無論對于氟喹喏酮類化合物的結(jié)構(gòu)改造，還是合成工藝改進(jìn)都具有重要意義 ? 在親核取代反應(yīng)中，離去基團(tuán)的離去性能是影響反應(yīng)的一個(gè)重要因素，常見基團(tuán)離去能力的大致次序?yàn)?F＞ NO2＞ OTs＞Cl,Br,I[32]，另外，一個(gè)易于離去的基團(tuán)通常在其鄰或?qū)ξ痪哂袕?qiáng)吸電子基。 化合物 818a或 829a不能與哌嗪發(fā)生親核取代反應(yīng)，因