【正文】 脫酸劑，親核試劑（苯基哌嗪）僅是底物 879的 ，在室溫反應(yīng)， 880的收率 89%，該法的優(yōu)點(diǎn)是三廢污染少，可稱是“綠色化學(xué)” N NH 3 C C H 2 C H 2 C H 2 C H 3 +P F 6+N NH3 C C H 2 C H 2 C H 2 C H 3 B F 4[bmim]PF6 [bmim]BF4 FN O 2C O 2 E tE t O 2 CC H 3N P hH N[ B m i m ] P F 6NN O 2C O 2 E tE t O 2 CC H 3N P h 879 880 ? 溶劑有時(shí)可影響反應(yīng)位置的選擇性，如化合物 881與甲基哌嗪在甲苯中反應(yīng)得 882，在 DMSO中反應(yīng)得 883 D M S OT o l u e n eNSOC O O HC lNNH3CNSOC O O HNFNC H3NNC H3H+NSOC O O HC lF8 8 18 8 28 8 3 當(dāng)硝基鄰和對(duì)位都有鹵素時(shí)，鄰位鹵素優(yōu)先反應(yīng)，如化合物 884與甲基哌嗪反應(yīng)得 885，再與環(huán)丙胺反應(yīng)得 886[48]。 4,5二碘代 (或氯代 )鄰二硝基苯 887與胺類化合物的反應(yīng)發(fā)生在硝基鄰位的另一硝基上，得產(chǎn)物 888[52]，但在芐腈化合物 889和2,3,4,5四氟苯甲酰乙酸乙酯（ 819a）的結(jié)構(gòu)中，卻是對(duì)位基團(tuán)較為活潑 FH 3 CO 2 NH M P A環(huán)丙胺NNN HFH 3 CO 2 NNNF甲苯1 甲基哌嗪FFO 2 NF 884 885 886 IIN O 2N O 2IIN H B uN O 2H 2 N B u95% 887 888 N H 2C NFN FN H 2N H+FF C NF889 890 FF FC O 2 E tOFFFNOC O 2 E tFH 3 C NN HH 3 C N 819a 826 、有關(guān)原料和中間體的合成 3氯 4氟苯胺 ? 3氯 4氟苯胺是合成諾氟沙星和培氟沙星的原料，一般以鄰二氯苯為原料，經(jīng)硝化，氟交換和還原三步反應(yīng)而得 C lC l H N O 3 H 2 S O 4C lC l N O 2K FFC l N O 2FC l N H 2 F eH C l 2,3,4三氟硝基苯 (884) 2,3,4三氟苯胺 7,8二氟 2,3二氫 3甲基 4H[1,4]苯并噁嗪 ? 2,3,4三氟苯胺是合成洛美沙星和氟羅沙星的原料， 7,8二氟 2,3二氫 3甲基 4H[1,4]苯并噁嗪是合成氧氟沙星的原料，它們都是由 2,3,4三氟硝基苯制得。 ? 以 2,6二氯苯胺為原料，經(jīng)重氮化，Schiemann反應(yīng)，硝化，氟化四步反應(yīng)可得 2,3,4三氟硝基苯 [55]，后者經(jīng)還原可得2,3,4三氟苯胺 N H 2C lC lN a N O 2H C lH B F 4N 2 B F 4C lC lFC lC l H N O 3H 2 S O 4FC lC lN O 2FFFN O 2 K FFFFN H 2F eH C l ? 2,3,4三氟硝基苯用氫氧化鉀水解，與氯代丙酮縮合，氫化還原環(huán)合可得 7,8二氟 2,3二氫 3甲基 4H[1,4]苯并噁嗪 N O 2FFFK O H , H 2 ON O 2O HFFN O 2O C H 2 C O C H 3FFC l C H 2 C O C H 3R a n e y N iH 2N HOFF 取代苯甲酰乙酸乙酯 ? 2,4二氯 5氟苯甲酰乙酸乙酯（ 815）是合成環(huán)丙沙星，恩氟沙星，二氟沙星和沙拉沙星的原料。它可由 2,4二氯 5氟苯甲酸經(jīng)酰氯化，與丙二酸二乙酯縮合，部分水解并脫羧制備 FC l C lC O O H FC l C lC O C lS O C l 2M g , E t O HH 2 C ( C O 2 E t ) 2FC l C lC O 2 E tOC O 2 E t FC l C lC O 2 E tO T s O HH 2 O ? 2,4二氯 5氟苯乙酮與碳酸二乙酯的縮合 FC l C lC O C H 3( E t O ) 2 C ON a HFC l C lC O 2 E tO 2,3,4,5四氟苯甲酰乙酸乙酯 (819a)是合成左氧氟沙星，加替沙星，蘆氟沙星和馬波沙星的一個(gè)重要中間體，早期文獻(xiàn) [15]報(bào)道是以 2,3,4,5四氟苯甲酸經(jīng)酰氯化，與丙二酸單乙酯的鎂鹽縮合，再經(jīng)脫羧制得。 FF FC O 2 E tOC O 2 HFS O C l 2FF FC O C lFFF FC O O HF M g , E t O HH O 2 C C H 2 C O 2 E tFF FC O 2 E tOF ? 丙二酸單乙酯的鎂鹽除了可用乙醇鎂和丙二酸單乙酯制備外，工業(yè)生產(chǎn)還可用MgCl2和丙二酸單乙酯鉀鹽制得，并與2,3,4,5四氟苯甲酰氯縮合和脫羧反應(yīng)“一鍋炒”得 819a，總收率（以酰氯計(jì)） 91% E t O 2 C C H 2 C O 2 K + M g C l 2 E t 3 NC H 3 C N( E t O 2 C C H C O O ) 2 M g + 2C O C lFFFFC O 2 E tC O O HOFFFF C O 2 E tOFFFF ? 國(guó)內(nèi)丙二酸單乙酯無原料供應(yīng)，經(jīng)改進(jìn)，可套用制備 2,4二氯 5氟苯甲酰乙酸乙酯的方法， 2,3,4,5四氟苯甲酰氯與丙二酸二乙酯反應(yīng)，部分水解并脫羧。 FF FC O 2 E tOC O 2 E tFFF FC O C lF M g , E t O HH 2 O T s O HFF FC O 2 E tOFH 2 C ( C O 2 E t ) 2 ? 2,4,5三氟 3甲氧基苯甲酰乙酸乙酯 (819b)和 2,3,4,5四氟 6硝基苯甲酰乙酸乙酯 (819c)是合成加替沙星和司氟沙星重要中間體 FF FC O C lO C H 3 M g , E t O HH 2 C ( C O 2 E t ) 2FFO C H 3FC O O HS O C l 2FF FC O 2 E tOC O 2 E tO C H 3H 2 O T s O HFF FC O 2 E tOO C H 3 FF FC O C lFN O 2 M g , E t O HH 2 C ( C O 2 E t ) 2FFFFC O O HN O 2S O C l 2FF FC O 2 E tOC O 2 E tFN O 2H 2 O T s O HFF FC O 2 E tOFN O 2 2,3,4,5四氟苯甲酸， 2,4,5三氟 3甲氧基苯苯甲酸和 2,3,4,5四氟 6硝基苯甲酸 ? 這三個(gè)化合物是制備上述三個(gè)取代苯甲酰乙酸乙酯的原料。鄰苯二甲酸酐經(jīng)氯代，苯胺胺，氟交換，水解得四氟鄰苯二甲酸，最后脫羧得 2,3,4,5四氟苯甲酸 [ OOOOOOC lC lC lC lC l 2N P hOOC lC lC lC lH 2 N P h K FN P hOOFFFFH 2 OFFFFC O O HC O O HFFFFC O O HH 2 S O 4B u 3 N ? 四氟鄰苯二甲酸經(jīng)水解，脫羧，甲基化可得 2,4,5三氟 3甲氧基苯苯甲酸 FFFFC O O HC O O HFFO N aFC O O N aC O O N aN a O HH 2 OFFO N aFC O O N aFFH 3 C OFC O O H( C H 3 ) 2 S O 4 2,3,4,5四氟苯甲酸經(jīng)硝化可得 2,3,4,5四氟 6硝基苯甲酸 N O 2FFFC O O HFFFFC O O HFH N O 3H 2 S O 4 演講完畢，謝謝觀看！